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心筋細胞におけるPTP1Bの欠失は心臓の代謝シグナル伝達を変化させ、高脂肪食によって誘発される心筋症を予防する
Deletion of PTP1B in cardiomyocytes alters cardiac metabolic signaling to protect against cardiomyopathy induced by a high-fat diet
SCIENCE SIGNALING
22 Jul 2025 Vol 18, Issue 896
DOI: 10.1126/scisignal.adp6006
Yan Sun1, Abhishek Kumar Mishra1, Vasanth Chanrasekhar2, Michaela Door3, Chase W. Kessinger1, Bing Xu1, Peiyang Tang1, Yunan Gao4, Sarah Kamli-Salino5, Katherine Nelson1, Mirela Delibegovic5, E. Dale Abel6, 7, Jonanthan A. Kirk3, Maria I. Kontaridis1, 2, 8, *
- 1 Department of Biomedical Research and Translational Medicine, Masonic Medical Research Institute, Utica, NY 13501, USA.
- 2 Division of Cardiology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
- 3 Department of Cell and Molecular Physiology, Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood, IL 60153, USA.
- 4 Department of Cardiology, Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 37 Yiyuan Street, Harbin, Heilongjiang 150001, China.
- 5 University of Aberdeen, School of Medicine, Medical Sciences and Nutrition, Institute of Medical Sciences, Aberdeen AB24 3FX, UK.
- 6 Fraternal Order of Eagles Diabetes Research Center and Department of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
- 7 Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.
- 8 Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
- * Corresponding author. Email: mkontaridis@mmri.edu
Editor's summary
高脂肪食品を常食すると、心臓脂肪症や心筋症の可能性が高まる。肥満ではプロテインホスファターゼPTP1Bの活性と存在量が高くなることから、Sunらは、過剰な食事性脂肪に反応した心臓の代謝と機能におけるその役割を検討した。心筋細胞のPTP1Bを欠損したマウスは、高脂肪餌を与えられたときに、より高い心機能を維持した。さらに、これらのマウスの心筋細胞では、脂質の蓄積が少なく、病的ストレス時に優勢となるグルコース利用に切り替わることなく、エネルギー産生のための脂肪酸酸化が維持された。これらの結果は、PTP1Bが、高脂肪食の心血管系合併症を軽減するための標的候補であることを明らかにしている。—Wei Wong
要約
心筋細胞(CM)は通常、脂肪酸酸化(FAO)を主なエネルギー源として利用する。病的ストレスに反応して、CMの基質選択性はFAOからグルコース代謝に切り替わり、心不全の発症につながる。肥満は心血管疾患のこの病的リスクを上昇させる。われわれは、インスリンシグナル伝達の阻害因子であるプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)に着目した。PTP1Bは、肥満または糖尿病動物や肥満のヒト患者の脳、筋肉および脂肪組織において、存在量と活性が増加している。PTP1BをCM特異的に欠損したマウス(PTP1Bfl/fl::ꭤMHCCre/+)を作製し、高脂肪餌(HFD)摂取により誘発される心機能障害に反応したPTP1BのCM特異的な役割を検討した。ベースライン時に心臓の生理的または機能的な差は認められなかったが、PTP1Bfl/fl::ꭤMHCCre/+マウスでは、HFD摂取により誘発される心肥大、ミトコンドリア機能不全および心筋内脂肪蓄積の発症が予防された。メタボロミクスデータから、PTP1BをCM特異的に欠損した心臓では、FAOと脂肪分解が増加した一方、グルコース代謝が低下したことがわかった。さらに、リン酸化プロテオミクス解析とメカニズム研究により、心臓においてPTP1Bの下流のキナーゼPKM2およびAMPKが関与する経路が共同してFAOを促進し、脂肪合成を抑制するように作用することが明らかになった。総合すると、これらの結果は、PTP1BのCM特異的欠失により、FAOからグルコース代謝への基質の切り替わりが抑止され、HFD誘発性の心肥大および心機能障害の発症から心臓が保護されることを示唆している。