フェリチンの重サブユニットは肝星細胞でICAM-1を介してNLRP3インフラマソームを刺激し、肝臓の炎症を促進する

SCIENCE SIGNALING
2 Apr 2024 Vol 17, Issue 830
[DOI: 10.1126/scisignal.ade4335]

Manuel A. Fernandez-Rojo^{1, 2, 3, 4, *}, Michael A. Pearen¹, Anita G. Burgess¹, Maria P. Ikonomopoulou^{1, 2, 5, 6}, Diem Hoang-Le¹, Berit Genz¹, Silvia L. Saggiomo¹, Sujeevi S. K. Nawaratna¹, Maura Poli⁷, Regina Reissmann⁸, Geoffrey N. Gobert^{1, 9}, Urban Deutsch¹⁰, Britta Engelhardt¹⁰, Andrew J. Brooks⁴, Alun Jones⁶, Paolo Arosio⁷, Grant A. Ramm^{1, 2, *}

1. ¹ QIMR Berghofer Medical Research Institute, Brisbane, Herston, QLD 4006, Australia.
2. ² School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Herston, QLD 4006, Australia.
3. ³ Hepatic Regenerative Medicine Laboratory, Madrid Institute for Advanced Studies in Food, Madrid 28049, Spain.
4. ⁴ University of Queensland Diamantina Institute, University of Queensland, Translational Research Institute, Brisbane, QLD 4102, Australia.
5. ⁵ Translational Venomics Laboratory, Madrid Institute for Advanced Studies in Food, Madrid 28049, Spain.
6. ⁶ Institute for Molecular Bioscience, University of Queensland, Brisbane, QLD 4072, Australia.
7. ⁷ Department of Molecular and Translational Medicine, University of Brescia, Brescia, Italy.
8. ⁸ Department for BioMedical Research (DBMR), University of Bern, Freiestrasse 1, CH-3012 Bern, Switzerland.
9. ⁹ School of Biological Sciences, Queen's University Belfast, Belfast, UK.
10. ¹⁰ Theodor Kocher Institute, University of Bern, Freiestrasse 1, CH-3012 Bern, Switzerland.

* Corresponding author. Email: grant.ramm@qimrberghofer.edu.au (G.A.R.); mafernaro@hotmail.com (M.A.F.-R.)

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

マルチサブユニットタンパク質のフェリチンは、細胞内で鉄を貯蔵しているが、急性肝炎や慢性肝疾患のときには循環中に放出される。肝星細胞（HSC）は、活性化すると炎症と線維化を促進し、進行性の肝機能低下を引き起こす筋線維芽細胞である。Fernandez-Rojoらは、フェリチン重サブユニット（FTH）が、ラットおよびヒトのHSC、さらにマウスの肝スライスにおいて、インフラマソーム活性化を刺激することを見出した。FTHはHSCの細胞接着分子ICAM-1に結合して取り込まれ、NLRP3を含むインフラマソームのプライミングおよび活性化と、それに続く炎症性サイトカインIL-1βの分泌を引き起こした。これらの結果から、FTHは損傷誘導性の分子パターンであり、肝機能障害に陥る肝臓の炎症に寄与することが示唆される。—Annalisa M. VanHook

要約

血清フェリチン濃度は肝臓の炎症時に上昇し、慢性肝疾患の重症度と相関を示す。今回われわれは、フェリチンの重サブユニット（FTH）が、どのような分子機構で肝臓の炎症に寄与しているのかを報告する。FTHは、初代培養ラット肝星細胞（HSC）において、細胞間接着分子1（ICAM-1）を介して、NLRP3インフラマソームの活性化と、炎症性サイトカインであるインターロイキン1β（IL-1β）の分泌を誘導することがわかった。FTH-ICAM-1は、細胞膜リモデリング、クラスリンを介するエンドサイトーシス、リソソーム不安定化に依存する形で、Il1bの発現、NLRP3インフラマソームの活性化、IL-1βのプロセシングおよび分泌を刺激した。初期エンドソームでのFTH-ICAM-1シグナル伝達がIl1b発現を刺激したことから、このエンドソームシグナル伝達が、HSCにおいてインフラマソーム活性化を刺激することが示唆された。一方、リソソーム不安定化は、FTH誘導性のIL-1β分泌に必要であったことから、リソソーム損傷によってインフラマソームが活性化することが示唆された。野生型マウスの肝スライスでは、FTHがIL-1β産生を誘導したが、Icam1^−/−またはNlrp3^−/−マウスの肝スライスではそのような誘導は認められなかった。したがって、FTHはHSC上の受容体ICAM-1を介してシグナルを伝達し、NLRP3インフラマソームを活性化する。われわれは、慢性肝疾患に伴う肝臓の線維形成を促進する重要な過程である肝臓の炎症に、この経路が寄与すると推測している。