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核からのシグナル:DNA損傷応答におけるサイトゾルATMによるNF-κB活性化

Signals from the Nucleus: Activation of NF-κB by Cytosolic ATM in the DNA Damage Response

Perspectives

Sci. Signal., 18 January 2011
Vol. 4, Issue 156, p. pe2
[DOI: 10.1126/scisignal.2001712]

Kamyar Hadian1 and Daniel Krappmann2*

1 Assay Development and Screening Platform, Helmholtz Zentrum München-German Research Center for Environmental Health, Institute of Toxicology, 85764 Neuherberg, Germany.
2 Department of Cellular Signal Integration, Helmholtz Zentrum München-German Research Center for Environmental Health, Institute of Toxicology, Ingolstadter Landstrasse1, 85764 Neuherberg, Germany.

* Corresponding author. E-mail, danielkrappmann@helmholtz-muenchen.de

要約:DNA二重鎖切断(DSB)によって誘導される遺伝毒性ストレスに応答して、κB阻害因子キナーゼ(inhibitor of κB kinase:IKK)から核因子κB(NF-κB)への経路が活性化される。これにより、癌の進行が促進され、電離放射線や化学療法薬に対する癌細胞の抵抗性が増す可能性がある。キナーゼATM(ataxia telangiectasia mutated:血管拡張性失調症変異)は、遺伝毒性ストレスに応答するNF-κBの活性化に非常に重要な役割を果たす。2件の報告から、DNA損傷時のIKK活性化の始動にATMが細胞質で果たす重要な機能が明らかになる。DSB誘導後、ATMは核から出され、腫瘍壊死因子受容体関連因子6(TRAF6)あるいはX連鎖アポトーシス抑制タンパク質のユビキチンリガーゼ活性を刺激する。これにより、TRAF6の自己ポリユビキチン化、IKKアダプターELKSのポリユビキチン化がそれぞれ触媒される。ユビキチン化により、キナーゼTAK1(transforming growth factor b-activated kinase 1:トランスフォーミング増殖因子b活性化キナーゼ1)を含むシグナロソームの集合が促される。これらのシグナロソームは、サイトゾルIKK複合体の活性化部位であり、複合体は、増殖および抗アポトーシス遺伝子プログラムのNF-κB依存的な誘導を促す。これらの研究から、ATMは、DSBに応答して、核外できわめて重要な機能を遂行することが示される。

K. Hadian, D. Krappmann, Signals from the Nucleus: Activation of NF-κB by Cytosolic ATM in the DNA Damage Response. Sci. Signal. 4, pe2 (2011).

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