GABA_A/B 受容体とTRPV4チャネルの機能的共役が輸卵管における速やかなプロゲステロンのシグナル伝達を媒介する

Sci. Signal. 14 Aug 2018:
Vol. 11, Issue 543, eaam6558
DOI: 10.1126/scisignal.aam6558

Carole Jung¹, Victor Fernández-Dueñas^2,3, Cristina Plata¹, Anna Garcia-Elias¹, Francisco Ciruela^2,3, José M. Fernández-Fernández¹, and Miguel A. Valverde^1,*

¹ Laboratory of Molecular Physiology, Department of Experimental and Health Sciences, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona 08003, Spain.
² Unitat de Farmacologia, Departament Patologia i Terapéutica Experimental, Facultat de Medicina, Institut d'Investigació Biomédica de Bellvitge-Universitat de Barcelona, Barcelona 08907, Spain.
³ Institut de Neurociéncies, Universitat de Barcelona, Barcelona 08907, Spain.

* Corresponding author. Email: miguel.valverde@upf.edu

要約

輸卵管に沿った卵子と胚の輸送をプロゲステロン（P4）が調節する分子機構は、完全には解明されていない。われわれはマウス輸卵管において、P4およびγ-アミノ酪酸受容体AおよびB（GABA_A/B）のアゴニストに対して、振動性のCa²⁺シグナルと線毛運動周波数（CBF）の増加を特徴とする速やかな反応が生じることを報告する。輸卵管細胞の薬理学的操作、遺伝子除去およびsiRNAを介したノックダウンのほか、HEK 293T細胞における過剰発現実験により、カチオンチャネルであるTRPV4、GABA_Aの多様なサブユニット（α1〜α3、β2およびβ3）およびGABA_B1 がP4-誘導性反応に関与していることを確認した。GABA_A へのP4の結合およびG_i/o タンパク質共役GABA_B受容体のトランス活性化後に生じるCa²⁺振動の開始および維持には、イノシトール三リン酸受容体のごく近傍におけるTRPV4を介したCa²⁺ の流入が必要であった。共免疫沈降実験および未処理組織とHEK 293T細胞の画像化実験から、GABA_A受容体とGABA_B1受容体が緊密に会合していること、ならびにP4およびGABA受容体アゴニストに応答してG_i/o タンパク質が活性化することが示され、P4とGABA作動性のアゴニストが協調的に繊毛拍動を刺激する分子機構が確認された。

Citation: C. Jung, V. Fernández-Dueñas, C. Plata, A. Garcia-Elias, F. Ciruela, J. M. Fernández-Fernández, M. A. Valverde, Functional coupling of GABAA/B receptors and the channel TRPV4 mediates rapid progesterone signaling in the oviduct. Sci. Signal. 11, eaam6558 (2018).