階層的に作用するシグナル伝達タンパク質の選択的活性化に基づくToll様受容体シグナル伝達阻害剤の同定

Sci. Signal. 14 Aug 2018:
Vol. 11, Issue 543, eaaq1077
DOI: 10.1126/scisignal.aaq1077

Sirish K. Ippagunta^1,*, Julie A. Pollock^2,†,‡, Naina Sharma^2,‡, Wenwei Lin³, Taosheng Chen³, Kazuki Tawaratsumida¹, Anthony A. High⁴, Jaeki Min³, Yizhe Chen³, R. Kiplin Guy³, Vanessa Redecke¹, John A. Katzenellenbogen^2,§, and Hans Häcker^1,§

¹ Department of Infectious Diseases, St. Jude Children's Research Hospital, 262 Danny Thomas Place, Memphis, TN 38105, USA.
² Department of Chemistry, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
³ Department of Chemical Biology and Therapeutics, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA.
⁴St. Jude Proteomics Facility, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA.

§ Corresponding author. Email: hans.haecker@stjude.org (H.H.); jkatzene@illinois.edu (J.A.K.)

* Present address: Department of Biotechnology, All India Institute of Medical Sciences, Ansari Nagar, New Delhi, Delhi 110029, India.

† Present address: Department of Chemistry, University of Richmond, Richmond, VA 23173, USA.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

Toll様受容体（TLR）は、様々な病原体および宿主組織由来分子を認識し、炎症性免疫応答を開始させる。しかしながら、TLRの過剰または長期の活性化は、細菌性敗血症、代謝性および自己免疫疾患または脳卒中などの病因学的に多様な疾患を引き起こし得る。医学的必要性は明らかであるにもかかわらず、臨床的に利用可能なTLR経路に対する低分子薬物は存在しない。これは、細胞質アダプタータンパク質TIRAPおよびMyD88とTLRにみられるToll/インターロイキン-1受容体相同ドメイン（TIR）によって開始される一連のタンパク質間相互作用によって調節されるTLRの複雑なシグナル伝達機構のためかもしれない。MyD88またはTIRAPとTLRのオリゴマー化は、IRAKファミリーキナーゼのメンバーおよびE3ユビキチンリガーゼTRAF6の動員をもたらす。われわれは、TIRAP、MyD88またはTRAF6のいずれかの誘導性ホモ二量体化に基づく表現型薬物スクリーニングシステムを開発し、ヒット薬物を作用の階層性にしたがってランク付けした。われわれは、生物活性化合物ライブラリーから、TLR特異的阻害剤としてメチル-ピペリジノ-ピラゾール（MPP）を同定した。構造活性相関分析、定量的プロテオミクス、タンパク質間相互作用アッセイ、および細胞サーマルシフトアッセイの結果、MPPがMyD88のTIRドメインを標的とすることが示唆された。元のMPPの化学骨格を化学進化させることにより、特定のTIR相互作用を妨害し、それぞれのTLRに対する選択性をもつ化合物を作り出した。マウスへのMPP類似体の投与は、それらをTLR4依存性炎症から保護した。これらの結果は、この表現型スクリーニング手法の有効性を実証し、MPP足場が抗炎症薬の開発の出発点として役立つことを示唆する。

Citation: S. K. Ippagunta, J. A. Pollock, N. Sharma, W. Lin, T. Chen, K. Tawaratsumida, A. A. High, J. Min, Y. Chen, R. K. Guy, V. Redecke, J. A. Katzenellenbogen, H. Häcker, Identification of Toll-like receptor signaling inhibitors based on selective activation of hierarchically acting signaling proteins. Sci. Signal. 11, eaaq1077 (2018).