発達時のシナプス刈り込み過程での運動ニューロントランスラトームの動的調節

SCIENCE SIGNALING
15 Apr 2025 Vol 18, Issue 882
DOI: 10.1126/scisignal.adr0176

Dinja van der Hoorn^{1, 2, †}, Fabio Lauria^{3, †}, Helena Chaytow^{1, 2}, Kiterie M. E. Faller^{1, 2}, Yu-Ting Huang^{1, 2}, Rachel A. Kline^{2, 4}, Ilaria Signoria⁵, Kim Morris^{1, 2}, Thomas M. Wishart^{2, 4}, Ewout J. N. Groen^{5, ‡}, Gabriella Viero^{3, ‡}, Thomas H. Gillingwater^{1, 2, *, ‡}

1. ¹ Edinburgh Medical School: Biomedical Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
2. ² Euan MacDonald Centre for Motor Neuron Disease Research, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
3. ³ Institute of Biophysics, CNR Unit at Trento, Trento, Italy.
4. ⁴ Roslin Institute, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
5. ⁵ UMC Utrecht Brain Center, Department of Neurology and Neurosurgery, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. ‡ These authors contributed equally to this work.
8. * Corresponding author. Email: t.gillingwater@ed.ac.uk

Editor's summary

神経筋接合部（NMJ）の発達には、筋繊維を神経支配する軸索の選択的な剪定が関与し、各筋繊維は軸索1本のみに支配される状態になる。Van der Hoornらは、出生直後のマウスの運動ニューロンでmRNAから活性タンパク質を合成するプロセスである翻訳過程をモニターし、シナプスの剪定中に出現して変化する「トランスラトーム」の特徴を明らかにした。その結果は、筋神経支配における神経代謝と転写後調節の役割を浮き彫りにするとともに、正常なNMJの発達の生理学を探索するための基礎を提供するものであり、神経筋疾患の病態生理学の手がかりとなる可能性もある。—Leslie K. Ferrarelli

要約

生後早期の神経筋回路の発達的な形成は、シナプス刈り込みの過程を通じて起こる。神経筋接合部（NMJ）から過剰な軸索入力が徐々に除去され、その結果、各筋繊維は単一の軸索末端のみに神経支配されるようになる。本稿でわれわれは、ChAT-RiboTagマウスモデルを用いてシナプス刈り込み中に運動ニューロンにおいてin vivoでリボソームに結合しているｍRNAを単離し、この過程の基礎をなす分子経路を調べた。これらのｍRNAを翻訳リボソーム親和精製とその後のRNAシークエンス（TRAP-seq）により解析したところ、生後2週間の運動ニューロントランスラトームの動的な変化が明らかになり、この変化は並行する転写的変化とはほとんど無関係で、過剰入力の漸進的な除去と相関した。バイオインフォマティクス解析では、シナプス刈り込み中の特異的な時点で翻訳される特徴的な転写物クラスターが同定された。神経代謝に関連する転写物クラスターによってコードされるタンパク質または経路を互いに独立して標的とすると予測される2つの低分子でマウスを処置すると、in vivoでのシナプス刈り込み速度が高まった。まとめると、これらのデータは、シナプス刈り込み中に運動ニューロントランスラトームに生じる細胞型特異的な経時的変化の全体像を与え、出生後の発達の合図に対する急速かつ動的な応答を明らかにしている。