in vivoスクリーニングによるNotch活性化のための力依存性タンパク質分解スイッチとして機能する多様なドメインの同定

SCIENCE SIGNALING
10 Jun 2025 Vol 18, Issue 890
DOI: 10.1126/scisignal.adt4606

Frederick C. Baker¹, Jacob Harman¹, Trevor Jordan¹, Breana Walton¹, Amber Ajamu-Johnson¹, Rama F. Alashqar¹, Simran Bhikot¹, Gary Struhl^{2, 3}, Paul D. Langridge^{1, *}

1. ¹ Department of Biological Sciences, Augusta University, Augusta, GA 30912, USA.
2. ² Department of Genetics and Development, Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10027 USA.
3. ³ Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute, New York, NY 10027, USA.
4. * Corresponding author. Email: plangridge@augusta.edu

Editor's summary

機械的な力は、一部の膜貫通タンパク質をプロテアーゼによって切断させる。受容体Notchの活性化は、隣接する細胞表面に提示されたリガンドのエンドサイトーシスによって生じる力に応答して、その膜近傍ドメインが切断されることに依存する。Bakerらは、ショウジョウバエにおいてNotch活性化を支持する能力を持つ他のタンパク質由来の膜近傍ドメインをスクリーニングした。接触依存性シグナル伝達タンパク質由来のものも含め、多様なドメインが、リガンドのエンドサイトーシスおよびADAM10プロテアーゼKuzbanianの活性に依存する形でNotch活性化を可能にした。これらの知見は、生理学的条件下で力依存性タンパク質分解スイッチとして機能するドメインのレパートリーを拡大し、タンパク質分解がさまざまな細胞接触依存性シグナル伝達機構に寄与する可能性を示唆している。—Annalisa M. VanHook

要約

Notchタンパク質は、細胞外および膜内の連続的な切断によって活性化され、転写因子として機能する細胞質ドメインを放出する、1回膜貫通型受容体である。Delta/Serrate/LAG-2（DSL）ファミリーの膜貫通リガンドは、細胞間のリガンド-受容体ブリッジに引力を与えることで、隣接細胞上のNotchを活性化する。この力は、エプシンを介したリガンドのシグナルを送る細胞へのエンドサイトーシスによって生成され、シグナルを受容する細胞上のADAM10プロテアーゼによる、受容体の力を感知する負の調節領域（NRR）の細胞外切断を引き起こす。本研究では、キメラNotchとDSLタンパク質を用いて、発生期のショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の翅においてNRRの代わりにリガンド依存性タンパク質分解スイッチとして機能する可能性のある他のドメインをスクリーニングした。in vivoでNRRを機能的に代替できるドメインは、多様なタンパク質に由来し、配列も異なり、予測構造も違っていたが、いずれもショウジョウバエADAM10ホモログKuzbanian（Kuz）によって触媒され、エプシンを介したリガンドエンドサイトーシスによって刺激される切断に依存していた。力を感知するタンパク質分解スイッチとして機能するタンパク質ドメインの配列空間が広いことから、力依存性のADAM10を介したタンパク質分解が、他の細胞接触依存性シグナル伝達機構において広く役割を果たす可能性を示唆している。