CoDIAC：相互作用解析のための包括的なアプローチはSH2ドメインの機能と制御に関する洞察を提供する

SCIENCE SIGNALING
18 Nov 2025 Vol 18, Issue 913
DOI: 10.1126/scisignal.ads8396

Alekhya Kandoor, Gabrielle Martinez, Julianna M. Hitchcock, Savannah Angel, Logan Campbell, Saqib Rizvi, Kristen M. Naegle^*

Biomedical Engineering and Genome Sciences, University of Virginia, Charlottesville, VA 22903, USA.

* Corresponding author. Email: kmn4mj@virginia.edu

Editor's summary

タンパク質ドメインは、タンパク質と高分子や他のタンパク質との相互作用を媒介する基本単位であり、しばしば翻訳後修飾（PTM）を受ける。Kandoorらは、タンパク質ドメインの構造的および機能的情報を統合し、アミノ酸残基が結合界面にどのように寄与するかを可視化するオープンソースプラットフォームを開発した。ヒトSH2ドメインの解析により、PTMおよび変異がドメイン間およびドメイン-リガンド相互作用に及ぼす既知および予測される影響が明らかになった。このリソースを他のタンパク質ドメインに適用することで、それらの結合界面および分子間相互作用に関する洞察が得られると期待される。—John F. Foley

要約

タンパク質ドメインは、タンパク質の構成要素として保存された構造的・機能的単位である。進化的拡大を通じて、ドメインファミリーは複数のメンバーによって構成され、他のドメインと多様な構成をとることで、相互作用するパートナーに対する新たな特異性を進化させる。本研究では、実験構造と予測構造から高分子との界面やタンパク質内界面を含むドメイン界面をマッピングするための構造ベースの界面解析を開発した。ドメインの接触マッピングにより、ドメイン選択性とタンパク質間のドメイン間界面の保存性に関する知見が得られ、相互作用界面に関連する保存された翻訳後修飾（PTM）を同定することで、PTMまたは変異による特異的な効果を推測できるという仮説を立てた。このモジュール式アプローチを、接触部位の包括的ドメイン界面解析（Comprehensive Domain Interface Analysis of Contacts：CoDIAC）と呼ばれるオープンソースのPythonパッケージとして設計し、リン酸化チロシンを介したシグナル伝達の中核となるモジュール単位であるヒトSrcホモロジー2（SH2）ドメインファミリーに適用した。CoDIACは、チロシンおよびセリン/スレオニンのリン酸化とアセチル化によるSH2ドメイン結合界面の協調的な制御を明らかにし、これが結合選択性の基となる可能性がある。これらの知見は、複数のシグナル伝達系がタンパク質活性とSH2ドメイン相互作用を協調的に制御できることを示唆している。CoDIACを他のタンパク質ドメイン研究に適用することで、それらの結合界面や分子間相互作用に関する洞察が得られることが期待される。