KRASおよびERKに依存した膵がんの増殖を支えるMYC制御性トランスクリプトームとカイノームを特定

SCIENCE SIGNALING
30 Sep 2025 Vol 18, Issue 906
DOI: 10.1126/scisignal.adu7145

Priya S. Hibshman¹, Clint A. Stalnecker², Jeffrey A. Klomp², Kristina Drizyte-Miller³, Jennifer E. Klomp³, A. Cole Edwards¹, Lily M. Pita³, Richard G. Hodge³, J. Nathaniel Diehl⁴, Ryan D. Mouery³, Brandon L. Mouery³, Kayla R. Snare³, Andrew M. Waters³, Sen Peng⁵, Natalie K. Barker⁶, Mariaelena Pierobon⁷, Naim U. Rashid⁸, Nhan L. Tran⁹, Laura A. Herring⁶, Lee M. Graves², Emanuel F. Petricoin III⁷, Kirsten L. Bryant^{2, 3}, Adrienne D. Cox^{1, 2, 3, 10}, Channing J. Der^{1, 2, 3, 4, *}

1. ¹ Department of Cell Biology and Physiology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
2. ² Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
3. ³ Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
4. ⁴ Curriculum in Genetics and Molecular Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
5. ⁵ Illumina Inc., San Diego, CA 92122, USA.
6. ⁶ Michael Hooker Proteomics Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
7. ⁷ Center for Applied Proteomics and Molecular Medicine, George Mason University, Fairfax, VA 22030, USA.
8. ⁸ Department of Biostatistics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
9. ⁹ Department of Cancer Biology, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ 85259, USA.
10. ¹⁰ Department of Radiation Oncology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
11. * Corresponding author. Email: cjder@med.unc.edu

Editor's summary

タンパク質KRASの変異は、多様ながんの増殖を駆動する。そのため、KRASシグナル伝達によって誘導される遺伝子発現プログラムは、バイオマーカーおよび創薬の観点でとくに関心を集めている。発がん性KRASはキナーゼERKを介して複数の転写因子を活性化するが、Hibshmanらは、MYCが膵がん（PDAC）において変異型KRASに依存した遺伝子発現の多くを駆動することを明らかにした。MYCは複数のKRAS変異型PDAC細胞株の増殖にとってきわめて重要であり、いくつかのキナーゼを調節し、低分子量GTPアーゼRHOを介して細胞生存反応を誘導した。MYC自体はまだ標的とした薬剤の開発に至っていないため、これらの知見はPDACの新たな治療戦略への情報を提供する可能性がある。—Leslie K. Ferrarelli

要約

膵管腺がん（PDAC）において、KRAS変異シグナル伝達ネットワークに含まれる数千の遺伝子および基質のうちの200以上が転写因子であることから、広範におよぶ複雑な転写制御が示唆される。ところが、われわれは、転写因子MYCを遺伝学的に抑制することのみが、PDAC細胞でシグナル伝達、増殖、代謝プロセスにおけるKRAS抑制の表現型を模写するのに十分であることを観察した。われわれは、KRAS変異型PDAC細胞株におけるMYC機能の急性抑制によって引き起こされる遺伝子転写の変化を特定し、影響を受ける遺伝子セットについて依存関係マップ解析と経路解析を実施した。MYCを抑制すると1685遺伝子の発現が増加されたことから、この遺伝子セットはPDACの増殖に不可欠なMYCによって調節される遺伝子の大部分を構成している可能性がある。対照的に、発現が阻害された1325遺伝子は、GTPアーゼRHOによって部分的に調節される、発がん性ストレスに対する代償性反応を構成している可能性がある。PDAC細胞において、MYC依存性の転写活性はERKに大いに依存し、ERKによって調節される遺伝子のほぼ3分の1はMYCによっても調節されていた。さらに、化学的プロテオミクスプロファイリングでは、治療標的となりうる、MYCに制御されたプロテインキナーゼが明らかにされた。まとめると、これらのデータは、PDACを治療するために利用できる可能性のある機構を網羅したMYC依存性シグナル伝達の分子ポートレートを提供するものである。