健常マウスと肥満マウスの肝臓における飢餓応答性代謝ネットワークの構造的堅牢性と時間的脆弱性

SCIENCE SIGNALING
22 Apr 2025 Vol 18, Issue 883
DOI: 10.1126/scisignal.ads2547

Keigo Morita^{1, 2}, Atsushi Hatano^{1, 3, 4}, Toshiya Kokaji^{1, 5}, Hikaru Sugimoto⁶, Takaho Tsuchiya^{7, 8}, Haruka Ozaki^{7, 8}, Riku Egami⁹, Dongzi Li¹, Akira Terakawa¹, Satoshi Ohno^{1, 2, 10}, Hiroshi Inoue¹¹, Yuka Inaba¹¹, Yutaka Suzuki⁹, Masaki Matsumoto³, Masatomo Takahashi¹², Yoshihiro Izumi¹², Takeshi Bamba¹², Akiyoshi Hirayama¹³, Tomoyoshi Soga^{13, 14}, Shinya Kuroda^{1, 2, 6, 9, *}

1. ¹ Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
2. ² Molecular Genetics Research Laboratory, Graduate School of Science, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
3. ³ Department of Omics and Systems Biology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata University, Niigata 951-8510, Japan.
4. ⁴ Laboratory for Integrated Cellular Systems, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa 230-0045, Japan.
5. ⁵ Data Science Center, Nara Institute of Science and Technology, Nara 630-0192, Japan.
6. ⁶ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
7. ⁷ Bioinformatics Laboratory, Institute of Medicine, University of Tsukuba, Ibaraki 305-8575, Japan.
8. ⁸ Center for Artificial Intelligence Research, University of Tsukuba, Ibaraki 305-8577, Japan.
9. ⁹ Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, University of Tokyo, Chiba 277-8562, Japan.
10. ¹⁰ Department of AI Systems Medicine, M&D Data Science Center, Institute of Integrated Research, Institute of Science Tokyo, Tokyo 113-8510, Japan.
11. ¹¹ Metabolism and Nutrition Research Unit, Institute for Frontier Science Initiative, Kanazawa University, Ishikawa 920-8641, Japan.
12. ¹² Division of Metabolomics, Medical Research Center for High Depth Omics, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
13. ¹³ Institute for Advanced Biosciences, Keio University, Yamagata 997-0052, Japan.
14. ¹⁴ Human Biology-Microbiome-Quantum Research Center (WPI-Bio2Q), Keio University, Tokyo 108-8345, Japan.
15. * Corresponding author. Email: skuroda@bs.s.u-tokyo.ac.jp

Editor's summary

肥満は多くの代謝プロセスを乱す。Moritaらは、飢餓状態の正常および肥満マウスの肝臓から収集したオミクスデータに基づき、異なる種類の分子間の制御関係を明らかにするネットワークを構築した。飢餓応答性代謝ネットワークは、正常および肥満マウスの肝臓で類似した構造を示した。しかしながら、肥満マウスの肝臓の代謝ネットワークは、異なる主要分子の周りに配線され、時間的およびパターン的な崩壊が見られた。これらの欠陥は、肥満が断続的断食の有益な効果をいかに打ち消すかを説明する一助となる可能性がある。合わせるとこれらの結果は、肥満が栄養欠乏に対する代謝応答、特に肝臓における応答をいかに調節不全とするかを浮き彫りにする。—Wei Wong

要約

飢餓への適応は、多分子的かつ時間的に順序立ったプロセスである。われわれは、飢餓状態において健康な肝臓が様々な分子を時間的に順序立った方法でどのように制御し、肥満がこのプロセスをどのように破壊するのかを解明しようと試みた。野生型マウスおよびレプチン欠損肥満（ob/ob）マウスの血漿および肝臓から飢餓状態の複数の時点で収集したマルチオミクスデータを用いて、応答分子とその制御関係を含む飢餓応答性代謝ネットワークを構築した。ネットワーク構造の解析により、野生型マウスでは、エネルギー恒常性の重要な分子であるATPとAMPがネットワーク内の様々な代謝反応を制御するハブ分子として機能することが示された。ob/obマウスではATPもAMPも飢餓に応答しなかったが、ネットワークの構造特性は維持された。野生型マウスでは、ネットワーク内の分子は、ATPやAMPなどのハブ分子によって調整される代謝プロセスを通じて時間的に順序立った制御を受け、正または負に共制御されていた。対照的に、ob/obマウスでは時間的順序と共制御の両方が破綻していた。これらの結果は、飢餓に応答する代謝ネットワークは構造的には堅牢であったが、肥満に伴うハブ分子の応答性の喪失によって一時的に破綻したことを示唆する。さらに、われわれは肥満が断続的断食の応答をどのように変化させるかについても提唱する。