がん細胞の再上皮化がオートファジーとDNA損傷を増加させる：乳がんの休眠と再発への影響

SCIENCE SIGNALING
22 Apr 2025 Vol 18, Issue 883
DOI: 10.1126/scisignal.ado3473

Diana Drago-Garcia¹, Suvendu Giri¹, Rishita Chatterjee¹, Arturo Simoni-Nieves¹, Maha Abedrabbo¹, Alessandro Genna¹, Mary Luz Uribe Rios^{1, †}, Moshit Lindzen¹, Arunachalam Sekar¹, Nitin Gupta¹, Noa Aharoni¹, Tithi Bhandari¹, Agalyan Mayalagu¹, Luisa Schwarzmüller², Nooraldeen Tarade², Rong Zhu^{3, 4}, Harsha-Raj Mohan-Raju⁵, Feride Karatekin¹, Francesco Roncato⁶, Yaniv Eyal-Lubling⁷, Tal Keidar⁸, Yam Nof¹, Nishanth Belugali Nataraj^{1, 9}, Karin Shira Bernshtein¹⁰, Bettina Wagner¹¹, Nishanth Ulhas Nair¹², Neel Sanghvi¹², Ronen Alon¹, Rony Seger¹, Eli Pikarsky⁸, Sara Donzelli¹³, Giovanni Blandino¹³, Stefan Wiemann², Sima Lev⁵, Ron Prywes¹⁴, Dalit Barkan¹⁰, Oscar M. Rueda³, Carlos Caldas⁷, Eytan Ruppin¹², Yosef Shiloh¹⁵, Maik Dahlhoff¹¹, Yosef Yarden^{1, *}

1. ¹ Department of Immunology and Regenerative Biology, Weizmann Institute of Science, Rehovot 7610001, Israel.
2. ² Division of Molecular Genome Analysis, German Cancer Research Center (DKFZ), Im Neuenheimer Feld 580, Heidelberg 69120, Germany.
3. ³ MRC-Biostatistics Unit, University of Cambridge, Cambridge CB2 0SR, UK.
4. ⁴ School of Mathematics and Statistics, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China.
5. ⁵ Department of Molecular Cell Biology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.
6. ⁶ Department of Molecular Genetics, Weizmann Institute of Science, Rehovot 7610001, Israel.
7. ⁷ Cancer Research UK Cambridge Institute, Department of Oncology, University of Cambridge and the Cambridge Cancer Centre, Cambridge CB2 0RE, UK.
8. ⁸ Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research, Institute for Medical Research Israel-Canada, Hebrew University-Hadassah Medical School, Jerusalem 91120, Israel.
9. ⁹ Bugworks Research India Pvt. Ltd., Center for Cellular and Molecular Platforms (C-CAMP), NCBS Campus, Bangalore 560 065, India.
10. ¹⁰ Department of Human Biology, University of Haifa, Haifa 3103301, Israel.
11. ¹¹ Institute of in vivo and in vitro Models, University of Veterinary Medicine Vienna, Vienna 1210, Austria.
12. ¹² Cancer Data Science Lab, National Cancer Institute, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
13. ¹³ Oncogenomic and Epigenetic Unit, IRCCS Regina Elena National Cancer Institute, Rome 00144, Italy.
14. ¹⁴ Department of Biological Sciences, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
15. ¹⁵ Department of Human Molecular Genetics and Biochemistry, Tel Aviv University School of Medicine, Tel Aviv 6997801, Israel.
16. * Corresponding author. Email: yosef.yarden@weizmann.ac.il
17. † Present address: Instituto de Neurociencias, Consejo Superior de Investigaciones Científicas and Universidad Miguel Hernández (CSIC-UMH), Sant Joan d’Alacant 03550, Spain.

Editor's summary

がんは、原発腫瘍の治療から何年も後に再発することがある。この現象は、休眠と呼ばれる長期の細胞周期停止状態に起因し、腫瘍細胞が覚醒して細胞周期に再進入したときに再発が起こる。Drago-Garciaらは、OVOLと呼ばれる、ステロイドと成長因子によって調節される一連の転写因子が、乳がん細胞において休眠を促進することを明らかにした。OVOLは、間葉系腫瘍細胞の休眠上皮状態への移行を誘導し、選択的オートファジーを刺激することによって休眠を支持したが、休眠細胞を再覚醒させる可能性のある酸化的ストレスやDNA損傷の蓄積を可能にする変化を誘導した。これらの結果は、腫瘍の休眠と再発を調節する因子に関する洞察を提供する。—Leslie K. Ferrarelli

要約

細胞可塑性は、組織の発達やがんの増殖および進行を媒介する。乳がんにおいては、より上皮系の表現型への移行（上皮化）が、腫瘍休眠と呼ばれる可逆的な細胞増殖停止状態の基礎にあり、薬剤耐性や腫瘍の再発および転移を可能にする。今回われわれは、浸潤性の高い間葉系様乳がん細胞を用いた3次元培養により、上皮化と休眠を促進する機構を検討した。上皮系関連転写因子OVOL1またはOVOL2のいずれかの過剰発現により、細胞の増殖と遊走が抑制され、上皮形態への移行が促進された。OVOL1（とそれより程度は低いがOVOL2）の発現は、ステロイドホルモンと成長因子によって調節され、正常乳腺細胞より腫瘍において豊富に存在した。特性が明らかにされていない、OVOL1/2の間接標的であるC1ORF116は、乳腺腫瘍において遺伝子の異常とエピジェネティックな異常を示し、患者ではその発現が予後不良と相関した。われわれはさらに、C1ORF116はチオレドキシンなどの抗酸化タンパク質の分解を指示するオートファジー受容体であることを見出した。C1ORF116と未同定のメディエーターを介して、OVOL1発現は、レドックス恒常性の調節不全（ROSの増加、グルタチオンの減少、転写因子NRF2の再分布を伴う）とDNA損傷・修復の調節不全（DNA酸化および二本鎖切断の増加、キナーゼp38-MAPK、ATMおよびその他の相互作用の変化を伴う）の両方を引き起こした。これらの影響は、細胞内に蓄積すると、転移や休眠からの脱出を促進する可能性があるため、われわれの結果から、OVOLは乳がんにおいて休眠の開始と維持を促進するだけでなく、最終的に休眠の終了と腫瘍の再発を引き起こす可能性があることが示唆される。