抗ムスカリン薬はムスカリン性アセチルコリン1型受容体においてβ-アレスチンバイアスアゴニズムを発揮しDRG神経突起形成を促進する

SCIENCE SIGNALING
31 Mar 2026 Vol 19, Issue 931
DOI: 10.1126/scisignal.ady7187

Shayan Amiri^{1, 2}, Mohamad-Reza Aghanoori^{1, 2, †}, Darrell R. Smith¹, T. M. Zaved Waise^{1, ‡}, Ying Lao³, Asuka Inoue^{4, 5}, René P. Zahedi^{3, 6}, Henry A. Dunn^{1, 2}, Paul Fernyhough^{1, 2, *}

1. ¹ Division of Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders, St. Boniface Hospital Albrechtsen Research Centre, Winnipeg, MB, Canada.
2. ² Department of Pharmacology and Therapeutics, Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada.
3. ³ Manitoba Centre for Proteomics and Systems Biology, Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada.
4. ⁴ Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Miyagi, Japan.
5. ⁵ Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan.
6. ⁶ Department of Internal Medicine, Rady Faculty of Health Sciences, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada.
7. † Present address: Department of Molecular Medicine, National Institute of Genetic Engineering and Biotechnology (NIGEB), Tehran, Iran.
8. ‡ Present address: Department of Zoology, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada.
9. * Corresponding author. Email: pfernyhough@sbrc.ca

Editor’s summary

ムスカリン性アセチルコリン1型受容体（M₁R）拮抗薬と考えられている抗ムスカリン薬ピレンゼピンとMT7は、末梢神経障害モデルにおいて治療効果を示す可能性がある。Amiriらは、M₁Rを発現するHEK293細胞とげっ歯類脊髄後根神経節ニューロンを用いて、両薬剤がβ-アレスチンバイアスのM₁Rシグナル伝達を刺激し、キナーゼERKの活性化と神経突起伸長を促進することを示した。これらの作用は、調べたどのGタンパク質やGPCRキナーゼにも非依存的であったが、代わりにキナーゼCK2によるM₁Rのリン酸化を必要とした。CK2のノックダウンまたは阻害は、ピレンゼピン誘導性のバイアスシグナル伝達と神経突起伸長を阻害したことから、CK2は末梢神経障害の治療における潜在的な治療標的となる可能性が示唆された。—John F. Foley

要約

ピレンゼピン（PZ）とムスカリン毒素7（MT7）は、ムスカリン性アセチルコリン1型受容体（M₁R）拮抗薬であり、部分的にβ-アレスチン依存的なERK1/2の活性化を介して、成体げっ歯類の一次脊髄後根神経節（DRG）感覚ニューロンの神経突起形成を促進する。本研究では、PZとMT7がM₁Rにおいてβ-アレスチンバイアスアゴニズムを示すことを明らかにした。PZとMT7は、HEK293細胞とDRGニューロンの両方で濃度依存的にβ-アレスチン2をM₁Rに動員し、ERKのリン酸化を増加させた。さらに、MT7によるERK活性化はM₁R陽性DRGニューロンでのみ起こり、Gタンパク質シグナル伝達や受容体内部移行を必要としなかった。PZは、複数のセリンおよびトレオニン残基でM₁Rのリン酸化を刺激した。M₁RのSer²⁵¹およびThr²⁵⁴の変異は、PZおよびMT7依存性のβ-アレスチン活性化、ならびにPZ依存性のβ-アレスチン結合およびERK活性化を抑制した。PZおよびMT7のβ-アレスチンバイアス活性には、カゼインキナーゼ2（CK2）の活性が必要であったが、Gα_qやGPCRキナーゼ（GRK）の活性は必要でなかった。薬理学的またはsiRNAによるCK2の阻害は、DRGニューロンにおけるPZ依存性のβ-アレスチン動員、ERK活性化、および神経突起伸長を阻害した。これらの結果は、PZおよびMT7のβ-アレスチンバイアスアゴニズムおよび抗ムスカリン作用に、GRKおよびGタンパク質非依存性の機構が関与することを示唆する。