Wnt依存性のFrizzledクラスター化はDishevelledのリン酸化に必要であるがβ-カテニンの安定化には十分でない

SCIENCE SIGNALING
7 Apr 2026 Vol 19, Issue 932
DOI: 10.1126/scisignal.aec0204

Sarah Moldaver^{1, 2, †}, Pierre E. Thibeault^{2, †}, Mélanie Robitaille^{3, 4}, Aaron Au^{2, 5}, Sichun Lin², Graham MacLeod², Harald J. Junge^{6, 7}, Melissa V. Gammons⁸, Christopher M. Yip^{1, 2, 5, 9}, Stephane Angers^{1, 2, 3, *}

1. ¹ Department of Biochemistry, Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
2. ² Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
3. ³ Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
4. ⁴ School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Queensland, Woolloongabba, QLD, Australia.
5. ⁵ Institute of Biomedical Engineering, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
6. ⁶ Department of Ophthalmology and Visual Neurosciences, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA.
7. ⁷ Graduate Program in Molecular, Cellular, Developmental Biology, and Genetics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA.
8. ⁸ Cambridge Institute of Medical Research, Department of Medical Genomics, University of Cambridge, Cambridge, UK.
9. ⁹ Department of Chemical Engineering and Applied Chemistry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.
10. † These authors contributed equally to this work.
11. * Corresponding author. Email: stephane.angers@utoronto.ca

Editor’s summary

転写コアクチベーターであるβ-カテニンのWnt誘導性の安定化は、細胞内タンパク質DvlのWnt受容体Fzdへの動員に依存し、この動員は、Fzdのコンホメーション変化ではなく、Wntを介する受容体のクラスター化に依存すると考えられている。Moldaverらは、ヒト細胞株において、Fzdのクラスター化が、Dvlの動員とリン酸化に十分であることを見出した。Wntの共受容体であるLRP5/6は、Dvlの動員には必要でなかったが、β-カテニンの安定化に必要であった。Dvlの動員とβ-カテニンの安定化は分離できるという結果は、Dvlの動員によって、β-カテニン依存性とβ-カテニン非依存性の両方のWntシグナル伝達が生じうる仕組みの解明に役立つ可能性がある。—Annalisa M. VanHook

要約

Wnt–β-カテニンシグナル伝達は、Wntリガンドが受容体のFrizzled（Fzd）およびLRP5またはLRP6（LRP5/6）に結合すると開始され、転写コアクチベーターであるβ-カテニンの安定化に必要な細胞内タンパク質Dishevelled（Dvl）の動員とリン酸化を引き起こす。Fzdへのリガンド結合によってWnt–β-カテニンシグナル伝達が活性化する仕組みを理解することは、疾患や組織再生に関連してWnt応答を選択的に調節するための、合理的なリガンド設計にきわめて重要である。今回われわれは、リガンド誘導性のFzdクラスター化が、下流のシグナル伝達メディエーターであるDvlの動員およびリン酸化のための開始事象であることを見出した。合成二価抗体と単一分子顕微鏡を用いて、Wntおよび二価Fzd結合抗体は、一価抗体とは異なり、細胞の形質膜でFzdをクラスター化させ、LRP5/6非依存的にDvlを活性化することがわかった。しかし、β-カテニンを介するシグナル伝達には、キナーゼGSK3αまたはGSK3βの阻害とβ-カテニンの安定化を可能にする追加の段階として、LRP5/6の動員が必要であった。この2段階機構は、Fzd活性化をβ-カテニン経路の出力から切り離し、Wntがシグナル伝達の特異性をコードする機構の基礎となると考えられ、選択的Wnt経路調節因子の設計に有用な情報をもたらす可能性がある。