ZNRF3とRNF43は自己会合する活性型の単量体E3ユビキチンリガーゼである

SCIENCE SIGNALING
30 Jun 2026 Vol 19, Issue 944
DOI: 10.1126/scisignal.aeb3656

Prasanth Padala¹, Claudia Rossig¹, Jennifer M. Crowther², Renwick C. J. Dobson^{2, 3}, Monica Patel⁴, Abhishek Kumar¹, Torsten Kleffmann¹, Adam J. Middleton¹, Catherine L. Day^{1, *}

1. ¹ Department of Biochemistry, School of Biomedical Sciences, University of Otago, Dunedin 9054, New Zealand.
2. ² Biomolecular Interaction Centre and School of Biological Sciences, University of Canterbury, Christchurch 8140, New Zealand.
3. ³ Department of Biochemistry and Pharmacology, Bio21 Molecular Science and Biotechnology Institute, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
4. ⁴ School of Pharmacy and Pharmacology, University of Otago, Dunedin 9054, New Zealand.
5. * Corresponding author. Email: catherine.day@otago.ac.nz

Editor’s summary

多くのがん種ではWntシグナル伝達経路が異常に活性化される。この活性は、Wnt受容体を標的として分解させるRINGドメイン含有E3ユビキチンリガーゼであるZNRF3およびRNF43により抑制される。Padalaらは、ZNRF3およびRNF43に含まれるRINGドメインの構造的および機能的特性を検討した。その結果、RINGドメインを含有するその他のE3ユビキチンリガーゼとは異なり、それらのRINGドメインは単量体であり、ユビキチン転移のために二量体形成が必要ないことが判明した。ただし、RINGドメインは自己会合し、細胞膜でZNRF3とRNF43の細胞質ドメインの相互作用を促進すると考えられる。これらの洞察は、ZNRF3およびRNF43の活性の根底にある、分子メカニズムの詳細を明らかにするために役立つ。—Wei Wong

要約

Wntシグナル伝達経路は細胞増殖と幹細胞の維持を制御している。この持続的で不適切な活性化により、過剰な細胞分裂とがんが生じる。Wntシグナル伝達は、可溶性WntリガンドとFrizzled（FZD）受容体の相互作用により活性化される。RING E3ユビキチンリガーゼであるRNF43とZNRF3は、FZDのユビキチン化と内部移行を促進し、それによりWntシグナル伝達を停止させる。さらに、RNF43とZNRF3の不活性化はがんを引き起こす。本稿でわれわれは、ZNRF3およびRNF43によるユビキチンの転移の決定因子を同定し、さらにZNRF3のRINGドメインの構造を報告している。われわれは、そのRINGドメインは単量体であり、しかもユビキチンリガーゼ活性にはRINGの二量体化は不要であることを見いだした。ただし、ZNRF3の外部ドメインは二量体化することから、われわれのデータは、ユビキチン転移にRINGの二量体化は不要であるものの、細胞質ドメインは細胞内で近傍に位置し、相互作用しているというモデルを支持するものであった。われわれの研究から、ZNRF3およびRNF43のE3ユビキチンリガーゼ活性がどのように制御されているかを理解するための枠組みが示された。