クリオピリン関連周期性症候群ではGSDMDとGSDMEのクラスターが好中球のパイロトーシスを媒介している

SCIENCE SIGNALING
13 Oct 2026 Vol 19, Issue 959
DOI: 10.1126/scisignal.aec1743

ZheHao Tan^{1, †}, Sahand Salari Namin^{1, 2, †}, Janset Onyuru^{1, †}, Nirav Patel^{2, 3}, Jonathan Rodrigo Erlich¹, Cameron J. Nowell⁴, Jennifer Santini⁵, Marisela Guaderrama¹, Maxine Nanthavongdouangsy¹, Jamie Casey Lee¹, Lori Broderick¹, Catherine Hedrick^{6, 7}, William B. Kiosses⁷, Sergio D. Catz⁸, Ratnesh Lal^{2, 3, 9}, Yanfang Peipei Zhu^{1, 6, *, ‡}, Ben A. Croker^{1, *, ‡}, Hal M. Hoffman^{1, *, ‡}

1. ¹ Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
2. ² Department of Bioengineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3. ³ Department of Mechanical and Aerospace Engineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
4. ⁴ Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Parkville, Victoria 3052, Australia.
5. ⁵ UCSD School of Medicine Microscopy Core, UC San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
6. ⁶ Immunology Center of Georgia, Augusta University, Augusta, GA 30912, USA.
7. ⁷ La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
8. ⁸ Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
9. ⁹ Materials Science and Engineering Program, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
10. * Corresponding author. Email: pzhu@augusta.edu (Y.P.Z.); bcroker@health.ucsd.edu (B.A.C.); hahoffman@health.ucsd.edu (H.M.H.)
11. † These authors contributed equally to this work.
12. ‡ These authors contributed equally to this work.

Editor’s summary

自己炎症性症候群であるCAPSは、NLRP3インフラマソームの過剰活性化につながる変異により引き起こされ、これにより炎症促進性IL-1βの産生亢進および広範な好中球性炎症が生じる。CAPSマウスモデルでは、IL-1βの放出とパイロトーシスを媒介する細孔形成性タンパク質GSDMDの欠損により自己炎症が抑制されるが消失することはない。Tanらは、CAPS患者およびCAPSマウスモデルから採取した好中球を用いて、GSDMDおよびその関連タンパク質であるGSDMEが協調的にIL-1βの放出に寄与し、さらに好中球を介した皮膚および全身の自己炎症に寄与することを見いだした。ただしパイロトーシスは主にGSDMDにより誘発された。CAPSマウスモデルでは、好中球の表面上でこれら2つのタンパク質が共にクラスター化し、大型の空胞の形成を促進していた。このことはポアの高次構成がIL-1βの放出および細胞膜破裂を促進することを示唆していた。—Annalisa M. VanHook

要約

Nod様受容体ファミリーであるピリンドメイン含有タンパク質3（NLRP3）インフラマソームは、定常状態では集合が抑制されている細胞質の多タンパク質免疫センサーである。クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）に関連するNLRP3の変異により、インフラマソームの形成および活性化が亢進し、その結果として好中球優位の全身と組織の炎症が生じる。本研究では、好中球におけるNLRP3の恒常的および古典的活性化が生じている間、gasdermin D（GSDMD）およびGSDMEがどのようにインターロイキン1β（IL-1β）の放出、パイロトーシスおよび自己炎症を誘導するのかを検討した。CAPS患者から採取した好中球のマスサイトメトリー解析から、異なる量の細胞内IL-1βを有する不均一なサブタイプが明らかにされた。マウスでは、CAPS患者の変異に相当する活性化Nlrp3変異が好中球特異的に発現したことにより、インフラマソーム活性化の下流に位置するGSDMDおよびGSDMEのそれぞれ固有の役割が明らかとなった。これらのCAPSモデルにおけるGsdmdとGsdmeの複合欠損により、IL-1βの分泌は低下し、パイロトーシスが抑制されて自己炎症が軽減した。GSDMDとGSDMEの両方の欠損により、NLRP3活性化の下流に位置するカスパーゼ-1の切断およびプロ–IL-1βのプロセシングは低下した一方で、GSDMD欠損のみでGSDMEおよびカスパーゼ-8の切断が増加した。CAPSマウスから採取された活性化好中球の細胞膜では、GSDMDとGSDMEのクラスターが互いに近接していた。これらの知見は、膜結合型のGSDMDおよびGSDMEの協調的作用により、細胞質のNLRP3インフラマソーム活性化が強化され、IL-1βの分泌、溶解性細胞死および自己炎症が促進されることを示している。