非定型ケモカイン受容体ACKR3におけるリガンド結合および活性化のインサイドアウト型アロステリック制御

SCIENCE SIGNALING
13 Oct 2026 Vol 19, Issue 959
DOI: 10.1126/scisignal.aec5591

Fabian Pfersdorf¹, Christopher T. Schafer^{2, 3}, Tracy M. Handel³, David P. Millar⁴, Douglas P. Dyer^{5, 6}, Martin Gustavsson^{1, *}

1. ¹ Department of Biomedical Sciences, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, 2200 Copenhagen, Denmark.
2. ² Faculty of Science, Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Vrije Universiteit Amsterdam, 1081 HZ Amsterdam, Netherlands.
3. ³ Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, University of California San Diego, La Jolla, CA 92037, USA.
4. ⁴ Department of Integrative Structural and Computational Biology, Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
5. ⁵ Lydia Becker Institute of Immunology and Inflammation, Faculty of Biology, Medicine and Health, Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
6. ⁶ Manchester Cell-MatrixCentre, Faculty of Biology, Medicine and Health, Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester M13 9PT, UK.
7. * Corresponding author. Email: martin@sund.ku.dk

Editor’s summary

ケモカイン受容体は、細胞遊走を促進する基礎活性を持つGPCRである。ケモカインリガンドの結合と活性化により、受容体の活性型コンフォメーションが安定化され、不活性型コンフォメーションへの切り替えが制限される。Pfersdorfらは、非定型ケモカイン受容体ACKR3のコンフォメーション平衡を変化させる変異を同定した。ACKR3の活性化は、細胞遊走ではなくリガンドの隔離をもたらす。活性型受容体コンフォメーションを促進する変異は、ケモカインの滞留時間、受容体の内在化、および足場タンパク質β -アレスチンの動員を増加させたが、不活性型受容体コンフォメーションを促進する変異は、逆の効果を示した。これらの結果は、ACKR3のコンフォメーション平衡が、ACKR3のアロステリック調節因子の設計と有効性を決定する可能性があることを示唆している。—Wei Wong

要約

ケモカイン受容体は、ケモカインとの相互作用を介して細胞遊走を促進するGタンパク質共役受容体（GPCR）である。ケモカイン受容体は、リガンドが存在しなくても、一部の時間は活性型コンフォメーション状態をとっており、構成的活性を示す。本研究では、非定型ケモカイン受容体3（ACKR3）の第3細胞内ループにおける2種類の変異を同定および解析した。これらの変異は、リガンド非依存的なβ-アレスチン動員および受容体の内在化を指標とした評価において、ACKR3の構成的活性を抑制または促進した。一分子蛍光共鳴エネルギー移動実験の結果、こうした活性におよぼす効果は受容体のコンフォメーション平衡の変化に対応しており、それがケモカイン結合の速度論にも影響を及ぼすことが示された。β-アレスチン動員に対するケモカインや低分子アゴニストの効力は、変異によってそれぞれ異なる影響を受けた。このことは、受容体のコンフォメーション平衡の変化が受容体活性化に及ぼす影響が、リガンドに依存することを示した。合わせると以上の知見は、細胞内領域のコンフォメーションを変化させる変異が、細胞外リガンドによる受容体への結合および活性化の能力に影響を及ぼすというACKR3におけるインサイドアウト型のアロステリック機構を明らかにする。