miR-221/222によるTRPS1のターゲッティングが乳がんの上皮間葉系転換を促進する

Sci. Signal., 14 June 2011
Vol. 4, Issue 177, p. pe30
[DOI: 10.1126/scisignal.2001538]

Susanna Stinson^1*, Mark R. Lackner^2*, Alex T. Adai^3*, Nancy Yu¹, Hyo-Jin Kim¹, Carol O'Brien², Jill Spoerke², Suchit Jhunjhunwala⁴, Zachary Boyd², Thomas Januario¹, Robert J. Newman5, Peng Yue⁴, Richard Bourgon⁴, Zora Modrusan⁵, Howard M. Stern⁶, Soren Warming⁵, Frederic J. de Sauvage⁵, Lukas Amler², Ru-Fang Yeh⁷, and David Dornan¹

¹ Department of Molecular Diagnostics and Cancer Cell Biology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
² Department of Development Oncology Diagnostics, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
³ Center for Bioinformatics and Molecular Biostatistics, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.
⁴ Department of Bioinformatics, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁵ Department of Molecular Biology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
⁶ Department of Pathology, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.
7 Department of Biostatistics, Genentech Inc., South San Francisco, CA 94080, USA.

* These authors contributed equally to this work.

To whom correspondence should be addressed. E-mail: dornan.david@gene.com

要約：乳がんの基底様サブタイプは、管腔サブタイプに比べて、侵襲性の高い臨床的挙動を示す。われわれは、基底様サブタイプに特異的なマイクロRNA（miRNA）としてmiR-221とmiR-222（miR-221/222）を同定し、miR-221/222の発現が上皮に特異的な遺伝子の発現を低下させ、間葉に特異的な遺伝子の発現を上昇させること、および上皮間葉転換（epithelial-to-mesenchymal transition：EMT）に特徴的な細胞遊走と浸潤を亢進させることを示した。転写因子FOSL1（Fra-1としても知られ、基底様乳がんではみられるが管腔サブタイプではみられない）によってmiR-221/222の転写は促進され、上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）またはMEK（mitogen-activated or extracellular signal-regulated protein kinase kinase、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼまたは細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ）を阻害するとmiR-221/222量が減少したので、miR-221/222はRAS経路の下流に位置づけられる。GATAファミリーの転写抑制因子TRPS1（tricho-rhino-phalangeal syndrome type 1、毛髪鼻指節骨症候群1型）はZEB2（zinc finger E-box-binding homeobox2）の発現を低下させることによってEMTを抑制するが、miR-221/222に仲介されるEカドヘリン量の減少は、TRPS1の3'末端非翻訳領域に対するmiR-221/222のターゲッティングに依存していた。われわれは、miR-221/222はEMTを促進することによって侵襲性のより高い基底様乳がんの臨床的挙動に寄与していると結論づける。

S. Stinson, M. R. Lackner, A. T. Adai, N. Yu, H.-J. Kim, C. O'Brien, J. Spoerke, S. Jhunjhunwala, Z. Boyd, T. Januario, R. J. Newman, P. Yue, R. Bourgon, Z. Modrusan, H. M. Stern, S. Warming, F. J. de Sauvage, L. Amler, R.-F. Yeh, D. Dornan, TRPS1 Targeting by miR-221/222 Promotes the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Breast Cancer. Sci. Signal. 4, ra41 (2011).