Gタンパク質共役受容体およびS-ニトロシル化シグナル伝達の収束が心虚血損傷の転帰を決定する

Sci. Signal., 29 October 2013
Vol. 6, Issue 299, p. ra95
[DOI: 10.1126/scisignal.2004225]

Z. Maggie Huang¹, Erhe Gao¹, Fabio Vasconcelos Fonseca^2,3, Hiroki Hayashi^2,3, Xiying Shang¹, Nicholas E. Hoffman¹, J. Kurt Chuprun¹, Xufan Tian⁴, Doug G. Tilley¹, Muniswamy Madesh¹, David J. Lefer⁵, Jonathan S. Stamler^2,3,6, and Walter J. Koch^1*

¹ Center for Translational Medicine, Temple University School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.
² Institute for Transformative Molecular Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH 44106, USA.
³ Department of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA.
⁴ Department of Biochemistry, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107, USA.
⁵ Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30308, USA.
⁶ University Hospitals Harrington Discovery Institute, Cleveland, OH 44106, USA.

* Corresponding author. E-mail: walter.koch@temple.edu

要約

虚血性心疾患による心不全は先進国における死因の第1位である。その治療法は現在、Gタンパク質共役受容体（GPCR）または一酸化窒素（NO）を含むレジメンが中心である。これらのレジメンは異なる分子経路を標的にしていると考えられている。本研究では、これらの経路が相互依存しており、エフェクターGRK2（GPCRキナーゼ2）に収束して筋細胞の生存および機能を調節することを明らかにした。GPCR脱感作および筋細胞喪失などのGPCR活性化を伴う虚血性損傷にはGRK2活性化が必要であり、本研究では、GRK2阻害による心保護作用が内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）に依存し、GRK2のS-ニトロシル化と関連していることを明らかにした。一方、S-ニトロシル化されないGRK2を導入したノックインマウスでは、NO活性の心保護効果は認められなかった。GRK2とeNOSはお互いを阻害するため、心筋におけるこれらの酵素の活性のバランスが虚血損傷の転帰を決定していた。これらの結果から、古典的な心不全治療薬の作用機序および虚血性心疾患に対する新規の治療法に関する新たな洞察が得られる。

Z. M. Huang, E. Gao, F. V. Fonseca, H. Hayashi, X. Shang, N. E. Hoffman, J. K. Chuprun, X. Tian, D. G. Tilley, M. Madesh, D. J. Lefer, J. S. Stamler, W. J. Koch, Convergence of G Protein–Coupled Receptor and S-Nitrosylation Signaling Determines the Outcome to Cardiac Ischemic Injury. Sci. Signal. 6, ra95 (2013).