デザイナー高密度リポタンパク質粒子が内皮バリア機能を強化し炎症を抑制する

SCIENCE SIGNALING
20 Feb 2024 Vol 17, Issue 824
[DOI: 10.1126/scisignal.adg9256]

Yueh-Chien Lin^{1, †}, Steven Swendeman^{1, †}, Irina S. Moreira^{2, 3}, Avishek Ghosh¹, Andrew Kuo¹, Nícia Rosário-Ferreira³, Shihui Guo⁴, Alan Culbertson⁵, Michel V. Levesque¹, Andreane Cartier¹, Takahiro Seno^{1, ‡}, Alec Schmaier^{4, 6}, Sylvain Galvani¹, Asuka Inoue⁷, Samir M. Parikh⁸, Garret A. FitzGerald⁹, David Zurakowski¹⁰, Maofu Liao^{5, 11, 12, §}, Robert Flaumenhaft⁴, Zeynep H. Gümüş¹³, Timothy Hla^{1, *}

1. ¹ Vascular Biology Program, Boston Children's Hospital and Department of Surgery, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2. ² Department of Life Sciences, University of Coimbra, Calçada Martim de Freitas, 3000-456 Coimbra, Portugal.
3. ³ CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, Center for Innovative Biomedicine and Biotechnology, University of Coimbra, 3000-456 Coimbra, Portugal.
4. ⁴ Division of Hemostasis and Thrombosis, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02115 USA.
5. ⁵ Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
6. ⁶ Division of Cardiovascular Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
7. ⁷ Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan.
8. ⁸ Division of Nephrology and Department of Medicine, Department of Pharmacology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75235, USA.
9. ⁹ Institute for Translational Medicine and Therapeutics, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.
10. ¹⁰ Department of Anesthesia and Surgery, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
11. ¹¹ Department of Chemical Biology, School of Life Sciences, Southern University of Science and Technology, Shenzhen 518055, China.
12. ¹² Institute for Biological Electron Microscopy, Southern University of Science and Technology, Shenzhen 518055, China.
13. ¹³ Department of Genetics and Genomic Sciences and Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.

* Corresponding author. Email: timothy.hla@childrens.harvard.edu

† These authors contributed equally to the work.

‡ Present address: Kyoto Prefectural University School of Medicine, Kajii-cho, Kawaramachi-Hirokoji, Kamigyo-ku, Kyoto 602-8566, Japan.

§ Present address: Southern University of Science and Technology, 1 Faculty Research Building, Shenzhen 518055, China.

Editor's summary

内皮細胞の機能は、プロスタサイクリンやスフィンゴシン1-リン酸（S1P）などの生理活性脂質が、そのシャペロンであるアポリポタンパク質M（ApoM）に結合することにより強化される。Linらは、S1Pとプロスタサイクリンの両方のシグナル伝達を促進するため、A1Mと呼ばれる融合タンパク質を作製した。A1Mは、ApoMと、プロスタサイクリンを安定化する高密度リポタンパク質（HDL）の構造成分であるApoA1から構成されていた。A1Mは、S1Pまたはプロスタサイクリン類似体に結合すると、炎症を抑制し、培養内皮細胞のバリア機能を高めた。急性または全身性炎症のマウスモデルでは、S1Pを結合させたA1Mは好中球浸潤、循環炎症性因子の増加、およびサイトカインストームを抑制した。したがって、A1MのApoA1部分は、これまでに作製されたS1Pシャペロンよりもさらなる利点を提供する。—Wei Wong

要約

高密度リポタンパク質（HDL）ナノ粒子は内皮細胞（EC）の機能を促進し、炎症を抑制するが、EC機能不全の治療におけるその有用性は十分に検討されていない。ここでは、脂質ナノ粒子を形成するHDLの主要な構造タンパク質であるアポリポタンパク質A1（ApoA1）と、生理活性脂質スフィンゴシン1-リン酸（S1P）のシャペロンであるApoMから構成される、ApoA1-ApoM（A1M）と名付けられた融合タンパク質について説明する。A1MはHDL様粒子を形成し、S1Pに結合してシグナルを伝達する能力を備えている。分子動力学シミュレーションにより、A1M内のS1P結合ApoM部分がEC表面受容体を効率的に活性化することが示された。ヒト臍帯静脈ECをA1M-S1Pで処理すると、単独で、または安定したプロスタサイクリン類似体であるイロプロストを含む他のバリア強化分子と共同してバリア機能を刺激し、サイトカイン誘発炎症を抑制した。無菌炎症時のマウスにA1M-S1Pを注射すると、好中球の流入と炎症性メディエーターの分泌が抑制された。さらに、A1Mの全身投与は、LPS誘発性内毒素血症のマウスモデルにおいて、循環するHDL結合S1Pの持続的な増加をもたらし、炎症を抑制した。われわれは、A1Mの投与が血管内皮バリア機能を強化し、サイトカインストームを抑制して血管内皮の回復力を促進する可能性を提案する。