T細胞におけるgp130シグナル伝達の活性化がT_H17介在性の多臓器自己免疫を引き起こす

SCIENCE SIGNALING
20 Feb 2024 Vol 17, Issue 824
[DOI: 10.1126/scisignal.adc9662]

Francis Baumgartner^{1, 2, 3, 4, †},Stefanos A. Bamopoulos^{1, 2, 3, 4, †},Laura Faletti⁵,Hsiang-Jung Hsiao⁶,Maximilian Holz^{1, 2, 4},Irene Gonzalez-Menendez^{7, 8, 9},Llorenç Boldo^{10, 11, 12},Arik Horne^{4, 10, 11, 12, 13},Sanket Gosavi¹,Ceren özerdem^{10, 11, 12},Nikita Singh¹,Sven Liebig¹,Senthilkumar Ramamoorthy^{5, 14, 15},Malte Lehmann^{6, 16},Uta Demel^{1, 2, 3},Anja A. Kühl¹⁶,Tim Wartewig^{17, 18},Jürgen Ruland^{17, 19},Frank T. Wunderlich²⁰,Markus Schick^{1, 2, 4},Wolfgang Walther^{21, 22},Stefan Rose-John²³,Simon Haas^{4, 10, 11, 12, 24, 25},Leticia Quintanilla-Martinez^{7, 8, 9},Stefan Feske²⁶,Stephan Ehl⁵,Rainer Glauben^{4, 6},Ulrich Keller^{1, 2, 4, *}

1. ¹ Department of Hematology, Oncology and Cancer Immunology, Campus Benjamin Franklin, Charité -Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, 12203 Berlin, Germany.
2. ² Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, 13125 Berlin, Germany.
3. ³ Berlin Institute of Health at Charité - Universitätsmedizin Berlin, BIH Biomedical Innovation Academy, BIH Charité (Junior) (Digital) Clinician Scientist Program, 10178 Berlin, Germany.
4. ⁴ German Cancer Consortium (DKTK), partner site Berlin, a partnership between DKFZ and Charité-Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.
5. ⁵ Institute for Immunodeficiency, Center for Chronic Immunodeficiency, University Medical Center, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 79106 Freiburg, Germany.
6. ⁶ Department of Gastroenterology, Infectious Diseases and Rheumatology, Campus Benjamin Franklin, Charité -Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, 12203 Berlin, Germany.
7. ⁷ Institute of Pathology and Neuropathology, Comprehensive Cancer Center, Eberhard Karls University of Tübingen, 72076 Tübingen, Germany.
8. ⁸ Cluster of Excellence iFIT (EXC 2180) "Image-G uided and Functionally Instructed Tumor Therapies," Eberhard Karls University, 72076 Tübingen, Germany.
9. ⁹ German Cancer Consortium (DKTK), partner site Tübingen, a partnership between DKFZ and Eberhard Karls University of Tübingen, 72076 Tübingen, Germany.
10. ¹⁰ Berlin Institute of Health (BIH) at Charité - Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.
11. ¹¹ Charité -Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, 10117 Berlin, Germany.
12. ¹² Berlin Institute for Medical Systems Biology, Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, 10115 Berlin, Germany.
13. ¹³ Department of Translational Oncology, National Center for Tumor Diseases (NCT ) Heidelberg, German Cancer Research Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany.
14. ¹⁴ Institute of Medical Bioinformatics and Systems Medicine, Medical Center -University of Freiburg, 79110 Freiburg, Germany.
15. ¹⁵ Division of Pediatric Hematology and Oncology, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University of Freiburg, 79110 Freiburg, Germany.
16. ¹⁶ iPATH .Berlin, Charité -Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin and Humboldt-Universität zu Berlin, Campus Benjamin Franklin, 12203 Berlin, Germany.
17. ¹⁷ Institute for Clinical Chemistry and Pathobiochemistry, Technische Universität München, 81675 Munich, Germany.
18. ¹⁸ Center of Molecular and Cellular Oncology, Yale School of Medicine, Yale University, New Haven, CT 06510, USA.
19. ¹⁹ German Cancer Consortium (DKTK), partner site Munich, a partnership between DKFZ and Technische Universität München, 81675 Munich, Germany.
20. ²⁰ Obesity and Cancer, Max Planck Institute for Metabolism Research, 50931 Cologne, Germany.
21. ²¹ Experimental and Clinical Research Center, Charité Universitätsmedizin Berlin and Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle Str. 10, 13125 Berlin, Germany.
22. ²² EPO GmbH Berlin-Buch, Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany.
23. ²³ Institute of Biochemistry, Christian-A lbrechts-Universität zu Kiel, 24118 Kiel, Germany.
24. ²⁴ Division of Stem Cells and Cancer, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) and DKFZ - ZMBH Alliance, 69120 Heidelberg, Germany.
25. ²⁵ Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM gGmbH), 69120 Heidelberg, Germany.
26. ²⁶ Department of Pathology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.

* Corresponding author: Email: ulrich.keller@charite.de

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

転写活性化因子STAT3の機能獲得型変異は、STAT3^GOF症候群と呼ばれる自己免疫疾患を引き起こす。この症候群の困難な特徴は、個々のSTAT3変異の表現型不均一性である。STAT3そのものの代わりに上流の活性化因子を操作することにより、Baumgartnerらは、この疾患のより多くの側面を再現するマウスモデルを作成した。T細胞のサイトカイン受容体サブユニットgp130が恒常的に活性化したマウスは、致死的な多臓器炎症を発症し、STAT3^GOF自己免疫の患者に認められるものと類似したT細胞プロファイルおよび遺伝子発現の変化を伴ったことから、このモデルは疾患の研究や治療選択肢の検討に有用となる可能性が示唆された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

IL-6-gp130-STAT3シグナル伝達軸は、炎症の主要な調節因子である。gp130をコードする遺伝子の活性化突然変異およびSTAT3の生殖細胞系列機能獲得型変異（STAT3^GOF）は、多臓器自己免疫、重度の病的状態、予後不良に関連する。活性化gp130シグナル伝達に関与する重要な細胞サブセットや疾患の生物学を詳細に分析するために、T細胞を特異的に標的とする導入遺伝子L-gp130を用いて、gp130-JAK-STAT3軸を恒常的に活性化させた。マウスにおいてin vivoでT細胞のgp130シグナル伝達を活性化すると、致死的な早期発症型の多臓器自己免疫が生じ、これはヒトのSTAT3^GOF疾患に類似した。雌マウスのほうが、雄マウスより疾患の進行が急速であった。細胞レベルでは、gp130シグナル伝達によりT細胞の活性化とエフェクター細胞分化が誘導され、17型ヘルパーT（T_H17）細胞の増殖が促進され、制御性T細胞の活性が低下した。これらのマウスから得たCD4⁺およびCD8⁺ T細胞のトランスクリプトームプロファイリングにより、共通して調節不全に陥っている遺伝子と、ヒトのトランスクリプトームデータに適用した場合に、転写的に多様なSTAT3^GOF変異を有する患者と健康な対照者との識別を向上させる遺伝子シグネチャーが明らかになった。これらの結果は、gp130-STAT3シグナル伝達の増加によって、ヒトのSTAT3^GOF疾患に表現型が類似するT_H17誘導性の自己免疫が生じることを示している。