GPCRキナーゼはその細胞内局在に応じて偏向性のCXCR3下流シグナル伝達を差次的に調節する

SCIENCE SIGNALING
13 Feb 2024 Vol 17, Issue 823
[DOI: 10.1126/scisignal.add9139]

Julia Gardner^{1, †}, Dylan Scott Eiger^{2, †}, Chloe Hicks¹, Issac Choi³, Uyen Pham², Anand Chundi⁴, Ojas Namjoshi^{5, ‡}, Sudarshan Rajagopal^{2, 3, *}

1. ¹ Trinity College, Duke University, Durham, NC 27710, USA.
2. ² Department of Biochemistry, Duke University, Durham, NC 27710, USA.
3. ³ Department of Medicine, Duke University, Durham, NC 27710, USA.
4. ⁴ Pratt School of Engineering, Duke University, Durham, NC 27710, USA.
5. ⁵ Center for Drug Discovery RTI International, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

* Corresponding author. Email: sudarshan.rajagopal@duke.edu

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Engine Biosciences, 733 Industrial Rd., San Carlos, CA, 94070, USA.

Editor's summary

バイアスリガンドはGタンパク質共役受容体（GPCR）を刺激して、Gタンパク質の活性化またはアダプターであるβ-アレスチンの動員のいずれかを、選択的に行う。Gardnerらは、ケモカイン受容体であるCXCR3のバイアスリガンドにより誘導されるこれら個別の下流シグナル伝達パターンが、細胞膜とエンドソームへのGPCRキナーゼ（GRK）の差次的な動員に依存していることを見いだした。培養細胞において、異なるバイアスリガンドが個別のサブセットのGRKを各部位でCXCR3に動員し、結果的にGRKが受容体の内部移行、β-アレスチンの動員および下流シグナル伝達活性を決定していた。その他のGPCRの刺激によっても、細胞膜とエンドソームへの差次的なGRK動員が生じたことから、部位特異的なGRK動員がGPCRスーパーファミリー全体のバイアス型シグナル伝達を形成していることが示唆された。—Annalisa M. VanHook

要約

複数のGタンパク質共役受容体（GPCR）はバイアス型シグナル伝達を示し、その結果、同じ受容体のリガンドが、他の下流シグナル伝達経路よりも一部の伝達経路を排他的または選択的に活性化する。この現象は、GPCRキナーゼ（GRK）によるリガンド特異的な受容体リン酸化によって生じると考えられる。GPCRは細胞膜に加えて細胞内コンパートメントにも移行し、そこからのシグナル伝達を受けることから、GPCRシグナル伝達も部位バイアスを示す可能性がある。本稿でわれわれは、GPCRシグナル伝達においてGRKが部位バイアスに寄与しているか否かを検討した。培養細胞においてケモカイン受容体CXCR3またはその他のGPCRの刺激後に、GRKはエンドソームに移行した。GRK2、GRK3、GRK5およびGRK6の細胞膜およびエンドソームへの動員パターンは、CXCR3の活性化に使用されたバイアスリガンドが何であったかに応じて異なっていた。細胞膜またはエンドソームのいずれかに局在化した遺伝子組換え型GRKの解析から、CXCR3のバイアスリガンドが、細胞内のGRKの局在に応じて異なるシグナル伝達プロファイルを誘導することを実証した。それぞれのGRKは、β-アレスチンへのCXCR3の会合、内部移行、および下流エフェクターキナーゼであるERKの活性化の調節に、個別の影響を及ぼしていた。今回の研究から、部位バイアス性のGPCRシグナル伝達におけるGRKの役割が浮き彫りにされ、バイアス型シグナル伝達に寄与しているリガンド、GRKおよび細胞内局在の間の複雑な相互作用が実証された。