リラキシン-3受容体のG_αi/oバイアスステープルペプチドアゴニストによるバイアスアゴニズムの機構

SCIENCE SIGNALING
13 Feb 2024 Vol 17, Issue 823
[DOI: 10.1126/scisignal.abl5880]

Tharindunee Jayakody^{1, 2, 3, †, *}, Asuka Inoue⁴, Srinivasaraghavan Kannan⁵, Gaku Nakamura⁴, Kouki Kawakami⁴, Krishan Mendis³, Thanh-Binh Nguyen^{5, ‡}, Jianguo Li⁵, Deron R. Herr^{1, §}, Chandra S. Verma^{5, 6, 7}, Gavin S. Dawe^{1, 2, 8, 9, *}

1. ¹ Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore.
2. ² Neurobiology Programme, Life Sciences Institute, National University of Singapore, Singapore.
3. ³ Department of Chemistry, University of Colombo, P.O. Box 1490, Colombo 00300, Sri Lanka.
4. ⁴ Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Sendai 980-8578, Japan.
5. ⁵ Bioinformatics Institute, A*STAR, 30 Biopolis Street, #07-01 Matrix, Singapore 138671.
6. ⁶ Department of Biological Sciences, National University of Singapore, 6 Science Drive 4, Singapore 117558.
7. ⁷ School of Biological Sciences, Nanyang Technological University, 60 Nanyang Dr., Singapore 637551.
8. ⁸ Healthy Longevity Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore.
9. ⁹ Precision Medicine Translational Research Programme, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore.

* Corresponding author. Email: tharindunee@chem.cmb.ac.lk (T.J.); phcdgs@nus.edu.sg (G.S.D.)

† Present address: Department of Chemistry, University of Colombo, P.O. Box 1490, Colombo 00300, Sri Lanka.

‡ Present address: School of Chemistry and Molecular Biosciences, University of Queensland, Chemistry Bld, 68 Cooper Rd, Brisbane City, QLD 4067, Australia.

§ Present address: Translational Neuroscience Initiative, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA 92037, USA.

Editor's summary

神経ペプチドであるリラキシン-3は、Gタンパク質共役受容体RXFP3に結合して、不安、摂食、認知などの機能を仲介する。リラキシン-3は、B鎖に結合したA鎖で構成されており、A鎖はB鎖を受容体に提示する足場として機能すると考えられている。Jayakodyらは、リラキシン-3および炭化水素「ステープル」で修飾されたアナログに対するRXFP3の結合特性と機能的応答を特徴づけ、バイアスのないリラキシン-3とは対照的に、そのような2つのアナログがGタンパク質を介してRXFP3によるバイアス型シグナル伝達を刺激することを示した。これらのアゴニストは、RXFP3がさまざまな機能を媒介し、標的治療を設計するために用いるシグナル伝達経路を決定するのに役立つ可能性がある。—John F. Foley

要約

神経ペプチド、リラキシン-3は、ジスルフィド結合により結合されたA鎖とB鎖で構成され、主にB鎖を介して同族受容体RXFP3に結合して活性化することにより、不安や食物摂取などの機能を調節する。RXFP3のバイアスリガンドは、そのような多様な機能をもたらすRXFP3の下流のGタンパク質およびβ-アレスチンの活性化の基となる分子機構を解明するのに役立つと考えられる。われわれは、i、i+4ステープル化リラキシン-3 B鎖、14s18およびd(1-7)14s18がRXFP3のGα_i/o-バイアスアゴニストであることを示した。これらのペプチドは、GPCRキナーゼ（GRK）によるβ-アレスチン1/2のRXFP3への動員を誘導しなかった。対照的に、リラキシン-3は、GRK2/3を介してβ-アレスチン1/2のRXFP3への動員を可能にした。リラキシン-3および以前に報告されたペプチド4（i、i+4でステープルされたリラキシン-3 B鎖）は、バイアス型シグナル伝達を示さなかった。ペプチド4のステープルリンカーとリラキシン-3のA鎖とB鎖の両方の一部はRXFP3の細胞外ループ3（ECL3）と相互作用し、それを結合ポケットから遠ざけた。これは、バイアスのないリガンドがRXFP3のより開いた立体構造を促進することを示唆している。これらの知見は、RXFP3の構造変化の誘導におけるリラキシン-3のA鎖、およびB鎖のN末端残基の役割を強調し、これは治療効果を向上させる選択的バイアスリガンドの設計に役立つであろう。