ALOX5はCD4⁺ T細胞のパイロトーシスと関節リウマチにおける組織炎症を駆動する

SCIENCE SIGNALING
27 Feb 2024 Vol 17, Issue 825
[DOI: 10.1126/scisignal.adh1178]

Hao Cai^{1, †}, Jianhua Zhang^{1, †}, Hua Xu^{1, †}, Weiwei Sun¹, Weijie Wu¹, Chen Dong², Ping Zhou³, Chengbin Xue⁴, Yunyi Nan¹, Yingchen Ni¹, Xinyuan Wu¹, Zhifeng Gu^{2, *}, Minhao Chen^{1, *}, Youhua Wang^{1, *}

1. ¹ Department of Orthopaedics, Affiliated Hospital of Nantong University, Medical School of Nantong University, Nantong, Jiangsu, China.
2. ² Department of Rheumatology, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong, Jiangsu, China.
3. ³ Department of Medical Immunology, Medical School of Nantong University, Nantong, Jiangsu, China.
4. ⁴ Research Center of Clinical Medicine, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong University, Nantong, China.

* Corresponding author. Email: wangyouhua99@163.com (Y.W.); chenminhao_nt@126.com (M.C.); guzf@ntu.edu.cn (Z.G.)

† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

CD4⁺ T細胞のパイロトーシスは、関節リウマチ（RA）における滑膜炎と関連する。Caiらは、循環CD4⁺ T細胞および滑膜浸潤CD4⁺ T細胞におけるロイコトリエン生合成酵素ALOX5量の増加がこれらの細胞のパイロトーシスを駆動し、それがRAの臨床的重症度と相関することを明らかにした。ALOX5によって産生されたロイコトリエンは、ORAI3チャネルを介したCa²⁺流入を促進し、インフラマソームの活性化とパイロトーシスを引き起こした。FDAに認可されたALOX5阻害薬zileutonは、CD4⁺ T細胞のパイロトーシスを抑制し、げっ歯類RAモデルの関節炎を軽減させたことから、ALOX5がRAの治療標的候補となることが示唆される。—Annalisa M. VanHook

要約

パイロトーシスは、炎症型のプログラム細胞死であり、関節リウマチ（RA）の病理に関連する。本稿でわれわれは、RA患者から単離されたT細胞におけるパイロトーシスの基礎をなす分子機構を調べた。RA患者では、健康な個人と比べて、血中および滑膜中でパイロトーシスを起こすCD4⁺ T細胞が多くみられ、その数は疾患活動性の臨床評価と相関した。さらに、アラキドン酸をロイコトリエンA₄（LTA₄）へ変換するアラキドン酸5-リポキシゲナーゼ（ALOX5）のmRNA発現量とタンパク質量は、RA患者由来のCD4⁺ T細胞で増加がみられ、RA患者のなかでは、臨床的寛解期の患者でもっとも少なかった。ALOX5のノックダウンまたは薬理学的阻害は、CD4⁺ T細胞のパイロトーシスを抑制し、げっ歯類における2種類のRAモデルの症状を改善した。その機構に関しては、RA CD4⁺ T細胞のALOX5活性を高めると、LTA₄誘導体LTB₄の産生が亢進し、それによってORAI3チャネルを介したCa²⁺流入が促進され、NLRP3インフラマソームの活性化とパイロトーシスが引き起こされた。これらの知見は、RAにおけるALOX5の役割を明らかにし、RA治療におけるALOX5阻害薬の臨床的有用性についてより詳細に探究するため、および、RAの活動期と寛解期を鑑別するためのバイオマーカーとしてALOX5を使用するための分子的基盤を提供するものである。