ESCRTタンパク質はサイトカイン受容体を輸送することにより構成的NF-κBシグナル伝達を制限する

Sci. Signal. 19 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 411, pp. ra8
DOI: 10.1126/scisignal.aad0848

Agnieszka Mamińska¹, Anna Bartosik¹, Magdalena Banach-Orłowska¹, Iwona Pilecka¹, Kamil Jastrzębski¹, Daria Zdżalik-Bielecka¹, Irinka Castanon², Morgane Poulain³, Claudine Neyen⁴, Lidia Wolińska-Nizioł¹, Anna Toruń¹, Ewelina Szymańska¹, Agata Kowalczyk⁵, Katarzyna Piwocka⁵, Anne Simonsen⁶, Harald Stenmark⁷, Maximilian Fürthauer³, Marcos González-Gaitán², and Marta Miaczynska^1,*

¹ International Institute of Molecular and Cell Biology, 02-109 Warsaw, Poland.
² Department of Biochemistry, University of Geneva, 1211 Geneva, Switzerland.
³ Institut de Biologie Valrose, CNRS UMR 7277, INSERM 1091, University of Nice Sophia Antipolis, 06108 Nice, France.
⁴ École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Global Health Institute, 1015 Lausanne, Switzerland.
⁵ Nencki Institute of Experimental Biology, 02-093 Warsaw, Poland.
⁶ Department of Molecular Medicine, Institute of Basic Medical Sciences, University of Oslo, 0317 Oslo, Norway.
⁷ Department of Molecular Cell Biology, Institute for Cancer Research, Oslo University Hospital, 0379 Oslo, Norway.

*Corresponding author. E-mail: miaczynska@iimcb.gov.pl

要約  転写因子である核内因子κB（NF-κB）により媒介されるシグナル伝達は、インターナリゼーションを受けうるリガンドと受容体により開始されるため、われわれは、エンドサイトーシス輸送がいかにこの鍵となる生理的経路を制御するかを調べた。われわれは、受容体輸送および分解を媒介する、ESCRT（エンドソーム選別輸送複合体）サブユニットの全てを枯渇させ、構成因子Tsg101、Vps28、UBAP1、およびCHMP4Bがヒト胚性腎臓293細胞で構成的NF-κBシグナル伝達を制限するのに必須であることを見出した。これらのタンパク質の枯渇は、外因性サイトカインの非存在下で標準的および非標準的NF-κBシグナル伝達両方の活性化を引き起こし、ヒト培養細胞、ゼブラフィッシュ胚およびハエの脂肪体におけるNF-κB依存的な転写応答の誘導を導いた。これらの効果は、リンホトキシンβ受容体（LTβR）や腫瘍壊死因子受容体1（TNFR1）のようなサイトカイン受容体に依存していた。ESCRTサブユニット枯渇時に、両受容体は、エンドソームに濃縮され、エンドソームからシグナルを発した。LTβRのエンドソームでの蓄積がアダプターであるTNFR関連因子2（TRAF2）およびTRAF3を通じてリガンド非依存的なオリゴマー化とシグナル伝達を誘導した。これらのデータは、ESCRTが、サイトカイン受容体のシグナル伝達を制限するため、リガンドのない状態では受容体の分布を構成的に制御することを示唆し、これがNF-κBの偽活性化を妨げる一般的なメカニズムを表している可能性がある。

Citation: A. Mamińska, A. Bartosik, M. Banach-Orłowska, I. Pilecka, K. Jastrzębski, D. Zdżalik-Bielecka, I. Castanon, M. Poulain, C. Neyen, L. Wolińska-Nizioł, A. Toruń, E. Szymańska, A. Kowalczyk, K. Piwocka, A. Simonsen, H. Stenmark, M. Fürthauer, M. González-Gaitán, M. Miaczynska, ESCRT proteins restrict constitutive NF-κB signaling by trafficking cytokine receptors. Sci. Signal. 9, ra8 (2016).