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プリン作動性P2Y6受容体はアンジオテンシンAT1受容体とヘテロ二量体を形成してアンジオテンシンII誘発性高血圧を促進する

Purinergic P2Y6 receptors heterodimerize with angiotensin AT1 receptors to promote angiotensin II–induced hypertension

Research Article

Sci. Signal. 19 Jan 2016:
Vol. 9, Issue 411, pp. ra7
DOI: 10.1126/scisignal.aac9187

Akiyuki Nishimura1,2,*, Caroline Sunggip1,3,4,*, Hidetoshi Tozaki-Saitoh5,6, Tsukasa Shimauchi1,4, Takuro Numaga-Tomita1,2, Katsuya Hirano7, Tomomi Ide8, Jean-Marie Boeynaems9, Hitoshi Kurose10, Makoto Tsuda6, Bernard Robaye9, Kazuhide Inoue5, and Motohiro Nishida1,2,4,11,†

1 Division of Cardiocirculatory Signaling, Okazaki Institute for Integrative Bioscience (National Institute for Physiological Sciences), National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Aichi 444-8787, Japan.
2 SOKENDAI (School of Life Science, The Graduate University for Advanced Studies), Hayama, Kanagawa 240-0193, Japan.
3 Department of Biomedical Science and Therapeutic, Faculty of Medicine and Health Sciences, Universiti Malaysia Sabah, Kota Kinabalu, Sabah 88400 Malaysia.
4 Department of Translational Pharmaceutical Sciences, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
5 Department of Molecular and System Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
6 Department of Life Innovation, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
7 Department of Cardiovascular Physiology, Faculty of Medicine, Kagawa University, Kagawa 761-0793, Japan.
8 Department of Cardiovascular Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
9 Institute of Interdisciplinary Research, School of Medicine, Université Libre de Bruxelles, Gosselies 6041, Belgium.
10 Department of Pharmacology and Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
11 Precursory Research for Embryonic Science and Technology, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi, Saitama 332-0012, Japan.

† Corresponding author. E-mail: nishida@nips.ac.jp

* These authors contributed equally to this work.

要約  アンジオテンシン(Ang)1型受容体(AT1R)は、動脈壁の機能的および構造的統合性を促進し、血管の恒常性に寄与するが、この受容体は高血圧も促進する。AT1Rによって、Ang IIシグナルが、生理的アウトプットから病的アウトプットに変換される仕組みに関するわれわれの研究で、炎症誘発性のGタンパク質(ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質)共役受容体(GPCR)であるプリン作動性P2Y6受容体(P2Y6R)が、マウスにおいてAng II誘発性高血圧を促進することが見出された。マウスにおいて、P2Y6Rを欠失させると、Ang II誘発性の血圧上昇、血管リモデリング、酸化ストレス、内皮機能障害が軽減された。AT1RとP2Y6Rは安定したヘテロ二量体を形成し、このヘテロ二量体は、Gタンパク質依存性の血管肥大を増強した一方、β-アレスチン依存性のAT1R内部移行を減少させた。AT1R-P2Y6Rヘテロ二量体をP2Y6RアンタゴニストMRS2578で薬理学的に破壊すると、マウスのAng II誘発性高血圧が抑制された。さらに、血管平滑筋細胞において、P2Y6R存在量は加齢とともに増加した。P2Y6Rの存在量増加によって、血管平滑筋細胞におけるAT1R刺激によるシグナル伝達が、β-アレスチン依存性の増殖から、Gタンパク質依存性の肥大に変化した。これらの結果から、加齢に伴うAT1R-P2Y6Rヘテロ二量体形成の増加によって、Ang II誘発性の高血圧の可能性が高まるのではないかと示唆される。

Citation: A. Nishimura, C. Sunggip, H. Tozaki-Saitoh, T. Shimauchi, T. Numaga-Tomita, K. Hirano, T. Ide, J.-M. Boeynaems, H. Kurose, M. Tsuda, B. Robaye, K. Inoue, M. Nishida, Purinergic P2Y6 receptors heterodimerize with angiotensin AT1 receptors to promote angiotensin II–induced hypertension. Sci. Signal. 9, ra7 (2016).

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