PERKは虚血ストレス後に血管新生増殖因子をコードするmRNAのIRES依存性翻訳の活性化を媒介する

Sci. Signal. 03 May 2016:
Vol. 9, Issue 426, pp. ra44
DOI: 10.1126/scisignal.aaf2753

Céline Philippe^1,2,*, Alexandre Dubrac^1,2,*,†, Cathy Quelen^1,2, Aurore Desquesnes³, Loic Van Den Berghe^1,2,4, Christèle Ségura^1,2,4, Thomas Filleron⁵, Stéphane Pyronnet^1,2,6, Hervé Prats^1,2, Pierre Brousset^1,2,6,7, and Christian Touriol^1,2,‡

¹ INSERM, UMR 1037, CRCT (Cancer Research Center of Toulouse), F-31037 Toulouse, France.
² Université Toulouse III Paul Sabatier, F-31000 Toulouse, France.
³ INSERM US006, CREFRE (Centre régional d'exploration fonctionnelle et de ressources expérimentales), F-31000 Toulouse, France.
⁴ Vectorology Platform, CRCT Technological Pole, F-31037 Toulouse, France.
⁵ Clinical Trial Office, Department of Statistics, IUCT (Institut Universitaire du Cancer de Toulouse)-Oncopole, F-31100 Toulouse, France.
⁶ Laboratoire d'Excellence Toulouse Cancer (TOUCAN), F-31037 Toulouse, France.
⁷ Department of Pathology, IUCT-Oncopole, F-31100 Toulouse, France.

‡ Corresponding author. Email: christian.touriol@inserm.fr

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Yale Cardiovascular Research Center, Section of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

要約 血管新生は、低酸素など、多様な条件下で誘導される。capに依存する翻訳は虚血中に包括的に阻害されるが、2つの重要な血管新生促進因子である血管内皮増殖因子（VEGF）と線維芽細胞増殖因子2（FGF-2）をコードするmRNAは、虚血筋において早い時点で翻訳される。これらのmRNAの翻訳は、cap依存性の翻訳ではなく、配列内リボソーム進入部位（IRES）を介して起こる可能性がある。また、低酸素状態は変性タンパク質応答（UPR）や小胞体（ER）ストレスも誘発することから、われわれは、低酸素、ERストレス、IRESに媒介されるFGF-2とVEGFの翻訳について相互作用を評価することにした。その結果、cap依存性の翻訳とは異なり、FGF-2とVEGFのIRESを介した翻訳は、ERストレスを誘導する刺激を受けた細胞やトランスジェニックマウスで効率的に起こることを見出した。また、IRESに駆動されるレポーター遺伝子を発現する細胞やマウスを低酸素ストレスに曝露させることで、FGF-2とVEGFのIRESに媒介される翻訳のドライバーとして、ERストレスによって活性化されるキナーゼPERKを同定した。これらの結果は、急性低酸素ストレスに応答した血管新生促進因子VEGFとFGF-2の誘導におけるIRES依存性翻訳の役割を示している。さらに、PERK経路は、虚血状態に対する生理学的応答を改善する有望な薬理学的標的となる可能性がある。

Citation: C. Philippe, A. Dubrac, C. Quelen, A. Desquesnes, L. Van Den Berghe, C. Ségura, T. Filleron, S. Pyronnet, H. Prats, P. Brousset, C. Touriol, PERK mediates the IRES-dependent translational activation of mRNAs encoding angiogenic growth factors after ischemic stress. Sci. Signal. 9, ra44 (2016).