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アダプタータンパク質インスリン受容体基質2はマクロファージの選択的活性化とアレルギー性肺炎症を抑制する

The adaptor protein insulin receptor substrate 2 inhibits alternative macrophage activation and allergic lung inflammation

Research Article

Sci. Signal. 21 Jun 2016:
Vol. 9, Issue 433, pp. ra63
DOI: 10.1126/scisignal.aad6724

Preeta Dasgupta1,2, Nicolas J. Dorsey3, Jiaqi Li1, Xiulan Qi1, Elizabeth P. Smith1, Kazuyo Yamaji-Kegan4, and Achsah D. Keegan1,2,5,*

1 Center for Vascular and Inflammatory Diseases, University of Maryland School of Medicine, 800 West Baltimore Street Baltimore, MD 21201, USA.
2 Department of Microbiology and Immunology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
3 Medical Scientist Training Program, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
4 Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, The Johns Hopkins Medical Institutions, 720 Rutland Avenue, Baltimore, MD 21205, USA.
5 Research and Development Service, U.S. Department of Veterans Affairs, Veterans Affairs Maryland Health Care System, Baltimore, MD 21201, USA.

* Corresponding author. Email: akeegan@som.umaryland.edu

要約  インスリン受容体基質2(IRS2)はアダプタータンパク質であり、サイトカインのインターロイキン4(IL-4)とIL-13に応答してチロシンリン酸化されることにより、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)–Akt経路の活性化を引き起こす。IL-4とIL-13はアレルギー性肺炎症に寄与している。アレルギー性疾患におけるIRS2の役割を調べるために、われわれは、IRS2欠損(IRS2−/−)マウスの反応を評価した。予想外にも、IRS2を欠損させると、in vitroにおいて、選択的活性化マクロファージ(AAM)の生成に関連する遺伝子サブセットの発現がIL-4またはIL-13に応答して大幅に増加した。AAMは、アレルギー反応を亢進させ、気道リモデリングを促進する因子を分泌する。また、IRS2+/+マウスと比べてIRS2+/−マウスとIRS2−/−マウスでは、肺炎症の増強、好酸球とAAMの蓄積、アレルゲン刺激時の気道と血管のリモデリングの提示といった、マクロファージの内因性IRS2シグナル伝達に部分的に依存する反応が認められた。マクロファージを刺激していない場合もIL-4で刺激した場合も、IRS2の欠損によってAktとリボソームタンパク質S6のリン酸化が促進された。このようにわれわれは、IRS2下流に重要な抑制性ループを同定し、アレルギー性肺炎症とリモデリングの抑制におけるIRS2のこれまで認識されていなかった予期せぬ役割を実証した。

Citation: P. Dasgupta, N. J. Dorsey, J. Li, X. Qi, E. P. Smith, K. Yamaji-Kegan, A. D. Keegan, The adaptor protein insulin receptor substrate 2 inhibits alternative macrophage activation and allergic lung inflammation. Sci. Signal. 9, ra63 (2016).

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