K-Rasのユビキチン化は活性化を増強し、特定の下流エフェクターへの結合を促進する

Sci. Signal., 8 March 2011
Vol. 4, Issue 163, p. ra13
[DOI: 10.1126/scisignal.2001518]

Atsuo T. Sasaki^1,2, Arkaitz Carracedo^3,4, Jason W. Locasale^1,2, Dimitrios Anastasiou^1,2, Koh Takeuchi^5,6, Emily Rose Kahoud¹, Sasson Haviv¹, John M. Asara^1,7, Pier Paolo Pandolfi³, and Lewis C. Cantley^1,2*

¹ Division of Signal Transduction, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
³ Cancer Genetics Program, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Division of Genetics, Department of Medicine and Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁴ CIC bioGUNE, Technology Park of Bizkaia, 48160 Derio, Bizkaia, Spain.
⁵ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
⁶ Biomedicinal Information Research Center, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, 2-3-26 Aomi, Koto, Tokyo 135-0064, Japan.
⁷ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: lcantley@hms.harvard.edu

要約： GTP（グアノシン三リン酸）アーゼであるRasのGTP結合型は、Rafキナーゼやホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）などの多様なエフェクターに結合することによって、複数のシグナル伝達経路を開始させる。Rasの活性は、グアノシン二リン酸の放出とGTPの結合を促進するグアニンヌクレオチド交換因子によって増大し、またGTP加水分解を促進するGTPアーゼ活性化タンパク質によって抑制される。KRASは、がんにおいて最も頻繁に突然変異がみられるRAS遺伝子である。今回われわれは、野生型K-Rasのグアニンヌクレオチド結合モチーフ中のリジン-147がモノユビキチン化されることによって、GTP結合の亢進が起こりうることについて報告する。さらに、ユビキチン化によって、K-Rasの発がん性Gly12Val変異体の、下流エフェクターであるPI3KとRafへの結合が亢進した。したがって、モノユビキチン化はK-RasへのGTP結合を増強し、特異的な下流エフェクターへの親和性を増大させる可能性があり、未知のRas活性化機構をもたらすかもしれない。

A. T. Sasaki, A. Carracedo, J. W. Locasale, D. Anastasiou, K. Takeuchi, E. R. Kahoud, S. Haviv, J. M. Asara, P. P. Pandolfi, L. C. Cantley, Ubiquitination of K-Ras Enhances Activation and Facilitates Binding to Select Downstream Effectors. Sci. Signal. 4, ra13 (2011).