トリインフルエンザA H5N1の感染に起因する急性肺損傷はオートファジーの抑制によって改善する

Sci. Signal., 21 February 2012
Vol. 5, Issue 212, p. ra16
[DOI: 10.1126/scisignal.2001931]

Yang Sun^1*, Chenggang Li^1*, Yuelong Shu^2*, Xiangwu Ju¹, Zhen Zou¹, Hongliang Wang¹, Shuan Rao¹, Feng Guo¹, Haolin Liu¹, Wenlong Nan³, Yan Zhao¹, Yiwu Yan¹, Jun Tang¹, Chen Zhao¹, Peng Yang¹, Kangtai Liu¹, Shunxin Wang¹, Huijun Lu³, Xiao Li³, Lei Tan³, Rongbao Gao², Jingdong Song², Xiang Gao⁴, Xinlun Tian⁵, Yingzhi Qin⁵, Kai-Feng Xu⁵, Dangsheng Li⁶, Ningyi Jin^3†, and Chengyu Jiang^1†

¹ State Key Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Tsinghua University, Beijing 100005, P. R. China.
² State Key Laboratory for Molecular Virology and Genetic Engineering, National Institute for Viral Disease Control and Prevention, China CDC, Changbai 155, Changping District, Beijing 102206, China.
³ Genetic Engineering Laboratory, Institute of Military Veterinary, Academy of Military Medical Sciences, Changchun 130062, China.
⁴ MOE Key Laboratory of Model Animal for Disease Study, Model Animal Research Center of Nanjing University, 22 Hankou Road, Nanjing 210093, China.
⁵ Peking Union Medical College Hospital, No.1 Shuaifuyuan, Beijing 100005, China.
⁶ Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: jiang@pumc.edu.cn (C.J.); ningyij@yahoo.com (N.J.)

要約：新たなインフルエンザパンデミックの脅威は1997年から存在している。その当時、トリインフルエンザAウイルスの高病原性H5N1株が香港でヒトに感染してアジア全域に広まり、家禽やヒトへの感染が続いた。H5N1感染によるヒトの致死率は約60％であるのに対して、季節性H1N1感染による致死率は0.1％未満である。H5N1感染に関連する高い致死率は、主に急性肺損傷に起因する呼吸不全の結果である。しかし、ウイルス感染がこの病態にどのように関与しているのかははっきりしていない。今回われわれは、電子顕微鏡によって、ヒトの死体およびマウスのH5N1の感染を受けた肺組織、感染を受けたA549ヒト肺上皮細胞において、オートファゴソームの蓄積を示した。また、H5N1株は、キナーゼAkt、腫瘍抑制タンパク質TSC2、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質が関わる経路を介して、肺胞上皮細胞のオートファジー性細胞死を誘導するが、季節性H1N1株の場合にはそのような誘導はみられないことも示した。さらに、H5N1株のヘマグルチニンタンパク質が、オートファジーの促進に関与する可能性が示唆される。ウイルス誘導性のオートファジーシグナル伝達を阻害する試薬を予防的に用いると、マウスの生存率が大きく向上し、H5N1感染に起因する急性肺損傷と致死率が著しく改善した。われわれは、肺胞上皮細胞のオートファジー性細胞死が、H5N1感染の高い致死率に関して重要な役割を果たす可能性があると結論する。また、オートファジー阻害薬は、H5N1ウイルスによるヒトの感染に対する予防薬および治療薬として有用ではないかと考える。

Y. Sun, C. Li, Y. Shu, X. Ju, Z. Zou, H. Wang, S. Rao, F. Guo, H. Liu, W. Nan, Y. Zhao, Y. Yan, J. Tang, C. Zhao, P. Yang, K. Liu, S. Wang, H. Lu, X. Li, L. Tan, R. Gao, J. Song, X. Gao, X. Tian, Y. Qin, K.-F. Xu, D. Li, N. Jin, C. Jiang, Inhibition of Autophagy Ameliorates Acute Lung Injury Caused by Avian Influenza A H5N1 Infection. Sci. Signal. 5, ra16 (2012).