TWEAKとcIAP1は非典型的NF-κBシグナル伝達経路を通して筋芽細胞の融合を調節する

Sci. Signal., 16 October 2012
Vol. 5, Issue 246, p. ra75
[DOI: 10.1126/scisignal.2003086]

Emeka K. Enwere^1,2, Janelle Holbrook², Rim Lejmi-Mrad^2,3, Jennifer Vineham^2,3, Kristen Timusk^2,3, Baktharaman Sivaraj⁴, Methvin Isaac⁴, David Uehling⁴, Rima Al-awar⁴, Eric LaCasse², and Robert G. Korneluk^1,2,3*

¹ Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1H 8M5, Canada.
² Apoptosis Research Centre, Children's Hospital of Eastern Ontario, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario K1H 8L1, Canada.
³ Department of Cellular and Molecular Medicine, Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1H 8M5, Canada.
⁴ Medicinal Chemistry Platform, Ontario Institute for Cancer Research, 101 College Street, Toronto, Ontario M5G 0A3, Canada.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: bob@arc.cheo.ca

要約：単核の筋前駆細胞（筋芽細胞）の多核筋線維への融合は、筋肉の発達と再生の重要な側面である。われわれは、筋芽細胞の新たな筋線維への動員を促進するシグナル伝達軸として非標準的な核因子κB（NF-κB）経路を同定した。細胞性アポトーシス阻害タンパク質1（cIAP1）の欠失によって、非標準的NF-κB経路が恒常的に活性化され、筋管あたりの核数が増加した。p100、RelB 、κB キナーゼα阻害因子、およびNF-κB誘導性キナーゼのようなNF-κBシグナル伝達の必須なメディエーターをノックダウンすると、野生型筋芽細胞における筋芽細胞の融合が減弱した。対照的に、p52およびRelBの存在量を増第させるか、あるいはこの経路の抑制因子である腫瘍壊死因子（TNF）受容体関連因子3の存在量を低下させることによって、非標準的NF-κB経路の活性を亢進させると、筋芽細胞融合の程度が増加した。非標準的NF-κB経路を優先的に活性化するサイトカインであるTNF様のアポトーシスの弱い誘導因子（TNF-like weak inducer of apoptosis：TWEAK）の低濃度添加も筋芽細胞の融合を増加させ、萎縮を引き起こしたり、あるいは筋形成を損なったりすることはなかった。これらの結果から、筋芽細胞の融合におけるTWEAK、cIAP1、および非標準的NF-κBシグナル伝達の役割が確認され、成体の骨格筋形成におけるサイトカインシグナル伝達の役割が強調される。

E. K. Enwere, J. Holbrook, R. Lejmi-Mrad, J. Vineham, K. Timusk, B. Sivaraj, M. Isaac, D. Uehling, R. Al-awar, E. LaCasse, R. G. Korneluk, TWEAK and cIAP1 Regulate Myoblast Fusion Through the Noncanonical NF-κB Signaling Pathway. Sci. Signal. 5, ra75 (2012).