ROS産生を遮断すると急性骨髄性白血病の発がん性シグナル伝達が阻害されてプレシジョン療法への反応が増幅される

SCIENCE SIGNALING
28 Mar 2023 Vol 16, Issue 778
DOI: 10.1126/scisignal.abp9586

Zacary P. Germon^{1, 2, †}, Jonathan R. Sillar^{1, 2, 3, †}, Abdul Mannan^{1, 2}, Ryan J. Duchatel^{1, 2}, Dilana Staudt^{1, 2}, Heather C. Murray^{1, 2}, Izac J. Findlay^{1, 2}, Evangeline R. Jackson^{1, 2}, Holly P. McEwen^{1, 2}, Alicia M. Douglas^{1, 2}, Tabitha McLachlan^{1, 2}, John E. Schjenken⁴, David A. Skerrett-Byrne⁴, Honggang Huang⁵, Marcella N. Melo-Braga^{5, 6}, Maximilian W. Plank^{1, 7}, Frank Alvaro^{2, 8}, Janis Chamberlain^{2, 8}, Geoff De Iuliis⁴, R. John Aitken⁴, Brett Nixon⁴, Andrew H. Wei⁹, Anoop K. Enjeti^{1, 2, 3, 10}, Yizhou Huang¹¹, Richard B. Lock¹¹, Martin R. Larsen⁵, Heather Lee^{1, 2}, Vijesh Vaghjiani^{12, 13}, Jason E. Cain^{12, 13}, Charles E. de Bock¹¹, Nicole M. Verrills^{1, 2}, Matthew D. Dun^{1, 2, *}

1. ¹ Cancer Signalling Research Group, School of Biomedical Sciences and Pharmacy, College of Health, Medicine and Wellbeing, University of Newcastle, Callaghan, NSW, Australia.
2. ² Precision Medicine Research Program, Hunter Medical Research Institute, New Lambton Heights, NSW, Australia.
3. ³ Department of Haematology, Calvary Mater Hospital, Waratah, NSW, Australia.
4. ⁴ Priority Research Centre for Reproductive Science, School of Environmental and Life Sciences, College of Engineering, Science and Environment, University of Newcastle, Callaghan, NSW, Australia.
5. ⁵ Department of Molecular Biology and Biochemistry, Protein Research Group, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
6. ⁶ Departamento de Bioquímica e Imunologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.
7. ⁷ GlaxoSmithKline, Abbotsford, Victoria, Australia.
8. ⁸ John Hunter Children's Hospital, New Lambton Heights, NSW, Australia.
9. ⁹ Australian Centre for Blood Diseases, Monash University, Melbourne, VIC, Australia.
10. ¹⁰ NSW Health Pathology, John Hunter Hospital, New Lambton Heights, NSW, Australia.
11. ¹¹ Children's Cancer Institute, Lowy Cancer Centre, School of Women's and Children's Health, University of New South Wales Centre for Childhood Cancer Research, UNSW Sydney, Kensington, NSW, Australia.
12. ¹² Centre for Cancer Research, Hudson Institute of Medical Research, Clayton, VIC, Australia.
13. ¹³ Department of Molecular and Translational Science, Monash University, Clayton, VIC, Australia. † These authors contributed equally to this work.

* Corresponding author. Email: matt.dun@newcastle.edu.au

NOX2を遮断するとAMLプレシジョン療法が増強される

Fms様チロシンキナーゼ3の遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）は、急性骨髄性白血病（AML）でよくみられる活性化突然変異であり、活性酸素種（ROS）の産生増加を引き起こす。FLT3標的治療中のAML患者の再発率は高い。Germonらは、FLT3変異を有する患者由来のAML芽細胞のシステイン酸化とリン酸化についてプロテオームワイド解析を行うことによって、AML細胞におけるROS産生のドライバーとしてRac-NOX2複合体を同定した。NOX2を阻害すると、FLT3-ITD変異を有するAML細胞のアポトーシスが促進され、FLT3-ITD AML細胞を移植された後にFLT3阻害薬で処置されたマウスの生存率が増加した。このように、NOX2を標的にすることで、AMLを標的としたプレシジョン療法の有効性が高まる可能性がある。-AB

要約

III型受容体チロシンキナーゼFLT3の変異は、急性骨髄性白血病（AML）患者で高頻度にみられ、予後不良と関連する。AMLは、活性酸素種（ROS）の過剰産生を特徴とし、それによって酸化還元感受性シグナル伝達タンパク質のシステイン酸化を誘発することがある。本稿でわれわれは、原発性AML検体の発がん性シグナル伝達を評価することによって、AMLにおいてROSに影響される特異的経路の特徴の解析を試みた。成長と増殖を調節するシグナル伝達タンパク質の酸化またはリン酸化は、FLT3変異を有する患者サブタイプ由来の検体で増加していた。これらの検体では、ROS産生Rac/NADPHオキシダーゼ2（NOX2）複合体のタンパク質の酸化も増加していた。NOX2を阻害すると、FLT3阻害薬に応答したFLT3変異型AML細胞のアポトーシスが増加した。また、NOX2の阻害は、患者由来異種移植マウスモデルにおけるFLT3のリン酸化およびシステイン酸化を減少させたことから、酸化ストレスの減少によってFLT3の発がん性シグナル伝達が抑制されることが示唆された。FLT3変異型AML細胞を移植されたマウスでは、NOX2阻害薬で処置すると、血中循環がん細胞数が減少し、FLT3阻害薬とNOX2阻害薬を併用すると、どちらか一方のみで処置した場合よりも大幅に生存率が上昇した。まとめると、これらのデータは、NOX2阻害薬とFLT3阻害薬の併用によってFLT3変異型AMLの治療を改善できる可能性を高めるものである。