• ホーム
  • ホスホジエステラーゼ4Dのアレスチン依存性核外移行が学習と記憶に必要なGPCR誘導性の核内cAMPシグナル伝達を促進する

ホスホジエステラーゼ4Dのアレスチン依存性核外移行が学習と記憶に必要なGPCR誘導性の核内cAMPシグナル伝達を促進する

Arrestin-dependent nuclear export of phosphodiesterase 4D promotes GPCR-induced nuclear cAMP signaling required for learning and memory

Research Article

SCIENCE SIGNALING
28 Mar 2023 Vol 16, Issue 778
DOI: 10.1126/scisignal.ade3380

Joseph M. Martinez1, †, Ao Shen1, 2, †, Bing Xu1, 3, Aleksandra Jovanovic1, Josephine de Chabot1, Jin Zhang4, Yang K. Xiang1, 3, *

  1. 1 Department of Pharmacology, University of California at Davis, Davis, CA 95616, USA.
  2. 2 School of Pharmaceutical Sciences and the Fifth Affiliated Hospital, Guangzhou Medical University, Guangzhou 511436, China.
  3. 3 VA Northern California Health Care System, Mather, CA 95655, USA.
  4. 4 Department of Pharmacology, University of California at San Diego, San Diego, CA 92093, USA.

* Corresponding author. Email: ykxiang@ucdavis.edu

† These authors contributed equally to this work.

記憶すべき核外移行

学習と記憶の基礎をなす海馬ニューロンでは、セカンドメッセンジャーであるcAMPの核内集積によって遺伝子発現に変化が生じる。Martinezらは、β2-アドレナリン受容体の刺激により、cAMPを分解するホスホジエステラーゼPDE4D5の核外移行が誘導され、核内cAMPシグナル伝達と記憶固定が支援されることを見出した(GurevichとGurevichによるFocusも参照)。この作用には、β2-アドレナリン受容体がGRKを介してリン酸化され、それによって受容体がエンドサイトーシスされ、PDE4D5の核外移行を引き起こす足場タンパク質であるアレスチン3と会合することが必要であった。GRKリン酸化部位を欠損した変異受容体を発現するマウスは記憶障害を呈し、これはPDE4阻害剤によって軽減された。したがって、β2-アドレナリン受容体は、核内へのcAMP伝達を可能にすることによって、記憶固定を促進する。-WW

要約

Gタンパク質共役受容体(GPCR)は、学習と記憶に必要な最初期遺伝子の発現を促進する。今回われわれは、β2-アドレナリン受容体(β2AR)刺激により、セカンドメッセンジャーcAMPを分解する酵素であるホスホジエステラーゼ4D5(PDE4D5)の核外移行が誘導され、記憶固定が可能になることを示した。GPCRキナーゼ(GRK)によってリン酸化されたβ2ARのエンドサイトーシスにより、PDE4D5のアレスチン3依存性の核外移行が仲介され、この核外移行は、海馬ニューロンにおける記憶固定のための核内cAMPシグナル伝達と遺伝子発現に不可欠であることが明らかになった。アレスチン3とPDE4D5の会合を阻害すると、β2AR誘導性の核内cAMPシグナル伝達が妨げられたが、受容体のエンドサイトーシスには影響はなかった。GRKによってリン酸化されない型のβ2ARを発現するマウスにおいて、直接のPDE4阻害によりβ2AR誘導性の核内cAMPシグナル伝達が回復し、記憶障害が改善した。これらのデータは、エンドソームのGRKによってリン酸化されたβ2ARが、PDE4D5の核外移行を促進し、核内cAMPシグナル伝達、遺伝子発現の変化、記憶固定をもたらす仕組みを明らかにしている。本研究は、PDEの移行が、GPCR活性化の下流の特定の細胞内位置においてcAMPシグナル伝達を促進する機構であることも強調している。

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2023年3月28日号

Editors' Choice

ブレブで生き延びるがん細胞

Focus

核内のホスホジエステラーゼの除去と核内cAMPシグナル伝達の増強による学習の後押し

Research Article

ROS産生を遮断すると急性骨髄性白血病の発がん性シグナル伝達が阻害されてプレシジョン療法への反応が増幅される

ホスホジエステラーゼ4Dのアレスチン依存性核外移行が学習と記憶に必要なGPCR誘導性の核内cAMPシグナル伝達を促進する

最新のResearch Article記事

2025年04月22日号

がん細胞の再上皮化がオートファジーとDNA損傷を増加させる:乳がんの休眠と再発への影響

2025年04月08日号

統合失調症治療薬チオチキセンはアルギナーゼ1および連続的なエフェロサイトーシスを誘導することによってマクロファージを刺激して病原性細胞を除去する

2025年04月01日号

RIPK3はニューロンでRHIMドメイン依存性の抗ウイルス炎症転写を調整する

2025年03月25日号

細胞内RNAに結合するループス由来自己抗体はcGASに媒介される腫瘍免疫を活性化し、RNAを細胞へ送達することができる

2025年03月18日号

転移性前立腺がんにおいてキナーゼPLK1は、抗アンドロゲン剤エンザルタミドに対するヘッジホッグシグナル伝達依存性の耐性を促進する