スカベンジャー受容体MARCOは免疫抑制性受容体LAIR-1のリガンドであり、同一細胞上でその機能を調節する

SCIENCE SIGNALING
9 Dec 2025 Vol 18, Issue 916
DOI: 10.1126/scisignal.ado2768

Akashdip Singh^{1, 2, †}, Saskia V. Vijver^{1, 2, †}, Hajar Aglmous-Talibi^{1, 2, †}, Nebojsa Jukic^{2, 3}, Peirong Chen⁴, Suzanne Crawley⁴, Kalyani Mondal⁴, Jing Zhou⁴, Christian Niederauer³, Zimple Matharu⁴, Betty Li⁴, Bin Fan⁴, Michiel van der Vlist^{1, 2}, Daniel D. Kaplan⁴, Lee B. Rivera⁴, James Sissons⁴, Jonathan Sitrin⁴, Kristina A. Ganzinger^{2, 3}, M. Inês Pascoal Ramos^{1, 2, 5, *, ‡}, Linde Meyaard^{1, 2, *, ‡}

1. ¹ Centre for Translational Immunology, University Medical Centre Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Netherlands.
2. ² Oncode Institute, Utrecht, Netherlands.
3. ³ Autonomous Matter Department, AMOLF, Amsterdam, Netherlands.
4. ⁴ NGM Biopharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA , USA.
5. ⁵ Champalimaud Foundation, Champalimaud Centre for the Unknown, Champalimaud Research, Physiology and Cancer Programme, Lisbon, Portugal.
6. † These authors contributed equally to this work.
7. * Corresponding author. Email: ines.ramos@research.fchampalimaud.org (M.I.P.R.); l.meyaard@umcutrecht.nl (L.M.)
8. ‡ These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

マクロファージ上の免疫抑制性受容体LAIR-1は、コラーゲンやコラーゲン様タンパク質と結合すると抑制性シグナル伝達を媒介する。Singhらは、コラーゲン様ドメインを有するスカベンジャー受容体のMARCOが、LAIR-1のリガンドであることを明らかにした。腫瘍由来のLAIR-1を発現するヒトマクロファージと、免疫抑制性サイトカインのIL-10で処理した培養マクロファージにおいて、MARCOは増加した。MARCOとLAIR-1が同一細胞上で相互作用すると、LAIR-1によるコラーゲン依存性の抑制性シグナル伝達が阻害されたことから、腫瘍微小環境内のマクロファージにおけるMARCOの誘導によって、免疫抑制性機能が増強される可能性があることが示唆された。—John F. Foley

要約

LAIR-1は免疫細胞上の抑制性受容体であり、コラーゲンやコラーゲンドメイン含有タンパク質を認識する。LAIR-1とそのリガンドの両方の高い存在量から、この相互作用の厳密な調節が示唆される。MARCOはコラーゲン様ドメインを有するスカベンジャー受容体であり、免疫抑制性マクロファージに高度に発現している。今回、われわれは、MARCOがLAIR-1のリガンドであることを明らかにした。ヒトナチュラルキラー（NK）細胞において、MARCOはLAIR-1と別の細胞間で相互作用し、LAIR-1による抑制性シグナル伝達を誘導した。MARCOとLAIR-1は、腫瘍内のヒトマクロファージにおいて共発現し、in vitroでは単球由来マクロファージをサイトカインのインターロイキン-10（IL-10）で刺激した後に共発現した。単一分子蛍光顕微鏡法により、MARCOとLAIR-1はTHP-1マクロファージの同一細胞上で相互作用することが示された。この相互作用は、ヒトマクロファージにおけるMARCOのスカベンジャー機能には影響を及ぼさなかったが、LAIR-1のコラーゲンに対する結合とLAIR-1シグナル伝達応答の両方を低下させた。IL-10により極性化された初代培養ヒト単球由来マクロファージにおいて、CRISPR-Cas9を介してMARCOをノックアウトすると、LAIR-1を介する抑制性機能が増強された。われわれの結果は、MARCOがLAIR-1シグナル伝達の調節因子であることを明らかにしており、免疫抑制性マクロファージにおけるMARCOの誘導によって、LAIR-1を介する抑制が解除され、機能が増強される可能性があることを示唆する。