Ca²⁺駆動型E3リガーゼ活性

SCIENCE SIGNALING
9 Dec 2025 Vol 18, Issue 916
DOI: 10.1126/scisignal.aee4602

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: jfoley@aaas.org

A. Lauriola, J. H. Enriqué Steinberg, M. Sarubo, E. Maspero, F. A. Rossi, Y. Mouri, M. Pedretti, M. Hajisadeghian, V. Taibi, A. Vettori, N. Vitulo, M. Assfalg, M. D’Onofrio, M. Rossi, A. Yasue, A. Astegno, S. Polo, S. Santi, Y. Kudo, D. Guardavaccaro, The E3 ligase RNF32 controls the IκB kinase complex and NF-κB signaling in intestinal stem cells. Mol. Cell 85, 4254–4267.e9 (2025).

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Ca²⁺-カルモジュリン依存性E3ユビキチンリガーゼは腸細胞におけるNF- κBの活性化を媒介する。

転写調節因子である核内因子κB（NF-κB）ファミリーのメンバーは、阻害因子IκBαとの相互作用を通じて細胞質内で不活性状態に維持されている。炎症性サイトカインやリポ多糖（LPS）などの微生物因子を含む様々な刺激に応答して、IκBキナーゼ（IKK）複合体が活性化され、IκBαをリン酸化し、E3リガーゼによるポリユビキチン化、そしてプロテアソーム分解へと標的化する。これにより、NF-κBは核へ移行する。ヒト腸管におけるNF-κBシグナル伝達の異常が複数の炎症性疾患やがんに関与していることから、Lauriolaらは腸管上皮細胞におけるIKK活性化の基となる機構を調べた。著者らは、E3ユビキチンリガーゼRNF32がマウス腸管幹細胞に豊富に存在し、細胞内Ca²⁺濃度が高いときにCa²⁺センサーであるカルモジュリン（CaM）と相互作用することを発見した。この相互作用により、RNF32は自己ユビキチン化し、E3リガーゼ活性が活性化された。RNF32はさらにIKK複合体と相互作用し、実験的に増加した細胞内Ca²⁺に応答してIκBαの分解とNF-κBの活性化を誘導したが、炎症性サイトカインには応答しなかった。さらに、活性化RNF32は液状の凝縮物を形成し、ユビキチン、CaM、およびIKK複合体の構成要素と部分的に共局在した。RNF32は、細胞内Ca²⁺存在量の増加を誘導するLPSに応答したヒト結腸上皮細胞におけるNF-κB活性化に必要であった。RNF32欠損マウス由来の腸管オルガノイドは細胞運命決定の欠陥を示したが、IκBαのノックダウンによるNF-κBシグナル伝達の回復で改善した。合わせると、これらの知見は炎症性サイトカインによって活性化されるものとは異なるE3ユビキチンリガーゼによってIKK複合体が活性化され、腸管幹細胞におけるNF-κBの活性化を導くCa²⁺依存的な機構を明らかにした。