グリアはオピオイドを痛みに変える

SCIENCE SIGNALING
28 Feb 2023 Vol 16, Issue 774
DOI: 10.1126/scisignal.adh2919

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: lferrare@aaas.org

X. M. Hu, W. Yang, M.-T. Zhang, L.-X. Du, J.-H. Tian, J.-Y. Zhu, Y. Chen, F. Hai, S.-B. Liu, Q.-L. Mao-Ying, Y.-X. Chu, H. Zhou, Y.-Q. Wang, W.-L. Mi, Glial IL-33 signaling through an ST2-to-CXCL12 pathway in the spinal cord contributes to morphine-induced hyperalgesia and tolerance. Sci. Signal. 14, eabe3773 (2021).

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D. I. Duron, W. Lei, N. K. Barker, C. Stine, S. Mishra, B. S. J. Blagg, P. R. Langlais, J. M. Streicher, Inhibition of Hsp90 in the spinal cord enhances the antinociceptive effects of morphine by activating an ERK-RSK pathway. Sci. Signal. 13, eaaz1854 (2020).

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X. Liu, C. Bae, B. Liu, Y.-M. Zhang, X. Zhou, D. Zhang, C. Zhou, A. DiBua, L. Schutz, M. Kaczocha, M. Puopolo, T. P. Yamaguchi, J. M. Chung, S.-J. Tang, Development of opioid-induced hyperalgesia depends on reactive astrocytes controlled by Wnt5a signaling. Mol. Psychiatry 28, 767-779 (2023).

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グリア細胞の同時標的化がオピオイドの反復使用による逆説的な痛みの増加を遮断する可能性

モルヒネなどのオピオイドは、急性疼痛の治療に効果的である。しかしながら、オピオイドを繰り返し使用すると、オピオイド誘発性痛覚過敏（OIH）として知られる逆説的な痛みの増加につながり、オピオイドの効果がなくなったり、用量の増加が必要になったりする。Science Signalingの以前の研究で、Huらは、マウスにおけるこの現象が、サイトカインIL-33のシグナル伝達がアストロサイトおよびオリゴデンドロサイトと呼ばれるグリア細胞でモルヒネ誘導的に活性化されることにより部分的に促進されていることを示した。他の研究者は、μ-オピオイド受容体活性に対するニューロン固有のブレーキなど、シナプス可塑性および他のニューロンプロセスの変化によって媒介される、よりニューロンに焦点を当てたOIHの機構を実証している（Science SignalingのDuronらによる研究を参照）。今回、Liuらは、この2つを結びつける。マウスのオスとメス両方で、脊髄後角ニューロンの興奮性電流の増加、個体の機械的感受性、およびニューロンのWnt5a産生の増加が示すように、モルヒネ投与はOIHを誘発した。脊髄では、ニューロンからのWnt5aの分泌がアストロサイト上のその共受容体であるROR2を活性化し、それがインフラマソームの活性化を刺激し、その結果、脊椎において炎症性サイトカインIL-1 βの産生が増加した。アストロサイトの遺伝的除去、ニューロンのWnt5aまたはアストロサイトのROR2ノックアウト、あるいは、インフラマソームまたはIL-1 β受容体の遮断は、OIHを抑制した。LiuらおよびHuらの両方が炎症誘発効果の媒介にアストロサイトのJNKが関係するとしていることに注意。これらの研究は、オピオイドによる疼痛管理の持続性を改善するには、アストロサイトの活性化を遮断し、ニューロンの不適応過程を標的とする多面的なアプローチが必要になる可能性があることを示している。