STINGの活性を特定

SCIENCE SIGNALING
11 Aug 2026 Vol 19, Issue 950
DOI: 10.1126/scisignal.ael2465

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: jfoley@aaas.org

B. Zhang, P. Xu, Y. Meng, L. Gallay, F. Lestelle, H. Morel, M.-L. Frémond, B. E. Correia, A. Ablasser, The mutational landscape of STING-induced immunity. Nature 655, 1271–1281 (2026).

• CROSSREF
• PUBMED
• WEB OF SCIENCE
• GOOGLE SCHOLAR

変異の細胞事象へのマッピングによりSTING活性の根底にある分子機構を解明

免疫シシグナル伝達タンパク質であるSTINGは、環状ジヌクレオチド2’-3’-cGAMP（および類似分子）によって活性化され、その結果としてI型インターフェロン（IFN）遺伝子の発現、NF-κB依存性炎症促進性サイトカインの産生、およびLC3Bを介した非定型オートファジーが生じる。定常状態ではSTINGは小胞体（ER）の膜貫通型二量体として存在し、リガンド依存性のコンフォメーション変化とオリゴマー形成を受けて、エフェクターの相互作用およびERからゴルジ体への輸送が可能になる。Zhangらは、網羅的変異スキャニング法を用いてSTINGの個々のアミノ酸残基を置換し、6000を超える変異体を作成して、それらによるHEK293T細胞またはヒト単核球細胞株におけるI型IFNレポーターの活性化あるいはNF-κB依存性遺伝子発現の刺激作用を測定した。さらに著者らは、各種のSTING変異体の構造決定またはモデル化し、これらの変異がタンパク質のコンフォメーションおよび構成にどのように影響するかを特定した。多様な機能獲得型STING変異がI型IFNレポーターを同様に誘導したが、それらすべてがNF-κB活性化を誘導するわけではなかった。さらに著者らは、機能喪失型STING変異を見いだし、cGAMP依存的活性化に重要な残基を明らかにした。さらに、各STING変異体によるLC3B脂質化の刺激能をスクリーニングした結果、ERからゴルジ体へのSTINGの輸送を阻害する特定の変異を同定した。この変異はLC3Bの脂質化およびNF-κB活性化を阻害したが、IFNリポーターの活性化は保持されていた。以上の知見は、STINGの輸送はその転写および非転写的機能を差次的に制御することを示唆し、このような実験的アプローチは、個々の変異と多様な細胞事象とをつなげるためにその他のシグナル伝達タンパク質にも適用できる可能性があることを示している。