多価不飽和脂肪酸のLRP5依存性輸送はナチュラルキラー細胞の免疫チェックポイントとして機能する

SCIENCE SIGNALING
11 Aug 2026 Vol 19, Issue 950
DOI: 10.1126/scisignal.ady2865

Yi Luan^{1, 2, *}, Chuan Yang^{1, 2}, Hongyue Zhou^{1, 2}, Zhuo Chen^{1, 2}, Ao Li^{1, 2}, Peng Liu^{1, 2}, Dianqing Wu^{1, 2, *}, Wenwen Tang^{1, 2, *}

1. ¹ Vascular Biology and Therapeutic Program, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
2. ² Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06519, USA.
3. * Corresponding author. Email: yi.luan@yale.edu (Y.L.); dianqing.wu@yale.edu (D.W.); wenwen.tang@yale.edu (W.T.)

Editor’s summary

オメガ3などの多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、食事から得られる必須脂肪酸であり、心血管系や脳の機能を支持する。PUFAは、腫瘍の進行と免疫療法に対して、状況に依存した対照的な作用を及ぼす。Luanらは、PUFAが、主要な代謝制御因子を阻害することによって、結腸がんにおいてナチュラルキラー（NK）細胞の抗腫瘍免疫機能を抑制することを見出した。NK細胞においてPUFA輸送タンパク質のLRP5を選択的に阻害する、またはPUFAを含まない食餌を与えることにより、担がんマウスにおける腫瘍の増殖が遅延し、免疫チェックポイント阻害剤の効果が高まった。これらの結果は、がん患者への栄養指導に有用な情報をもたらす可能性がある。—Leslie K. Ferrarelli

要約

多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、腫瘍細胞だけでなく、腫瘍微小環境内の免疫細胞にも影響を及ぼすことによって、腫瘍の進行に重要な役割を果たす。今回われわれは、PUFAが免疫細胞内に輸送され、腫瘍増殖を制御する機能を果たすためのメカニズムを検討した。LDL受容体関連タンパク質5（LRP5）を介するPUFAのナチュラルキラー（NK）細胞への輸送が、細胞の抗腫瘍機能の調節に必須の役割を果たすことがわかった。LRP5の欠損、またはLDLaドメインを欠損したLRP5の発現によって、in vivoと培養下の両方で、NK細胞の細胞傷害性と抗腫瘍活性が増強された。しかし、PUFAの非存在下で培養された野生型NK細胞や、PUFAを含まない食餌を与えたマウスのNK細胞でも細胞傷害性の増強が認められたことから、野生型とLDLaドメイン欠損LRP5を発現するNK細胞との機能的な差はなくなった。機序として、NK細胞において、LRP5を介するPUFA輸送により、NK細胞の細胞傷害性に不可欠な代謝経路であるmTORC1シグナル伝達と解糖系が抑制されていた。したがって本研究では、LRP5が、mTORC1シグナル伝達のPUFA輸送依存的な抑制を介してNK細胞活性を制限する免疫チェックポイントであることを明らかにした。