チロシンホスファターゼPTPN14（Pez）はタンパク質輸送を変化させることで転移を抑制する

Sci. Signal., 17 February 2015
Vol. 8, Issue 364, p. ra18
DOI: 10.1126/scisignal.2005547

Leila Belle^1,2,*, Naveid Ali^3,*, Ana Lonic^1,4,*, Xiaochun Li¹, James L. Paltridge^1,2, Suraya Roslan¹, David Herrmann⁵, James R. W. Conway⁵, Freya K. Gehling¹, Andrew G. Bert¹, Lesley A. Crocker¹, Anna Tsykin¹, Gelareh Farshid⁶, Gregory J. Goodall^1,4,7, Paul Timpson⁵, Roger J. Daly^3,8, and Yeesim Khew-Goodall^1,2,4,†

¹ Centre for Cancer Biology, an Alliance between SA Pathology and University of South Australia, Adelaide, South Australia 5000, Australia.
² Discipline of Biochemistry, School of Molecular and Biomedical Science, The University of Adelaide, Adelaide, South Australia 5005, Australia.
³ Cancer Research Program, Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst, New South Wales 2010, Australia.
⁴ Department of Medicine, The University of Adelaide, Adelaide, South Australia 5005, Australia.
⁵ Cancer Research Program, The Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst, New South Wales 2010, Australia.
⁶ Division of Tissue Pathology, SA Pathology, Adelaide, South Australia 5000, Australia.
⁷ School and Molecular and Biomedical Science, The University of Adelaide, Adelaide, South Australia 5005, Australia.
⁸ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.

† Corresponding author. E-mail: yeesim.khew-goodall@health.sa.gov.au

* These authors contributed equally to this work.

要約 腫瘍細胞から分泌される因子は、浸潤と転移を促進するための局所微小環境を形成し、二次腫瘍部位での定着と成長を可能にする前転移ニッチの条件付けをする。このようなセクレトームに加え、腫瘍細胞はその細胞表面に増殖促進受容体の存在量を増やしている。われわれは、チロシンホスファターゼPTPN14（別名Pez。種々のがんで突然変異している）が、分泌経路を介して細胞内タンパク質輸送を低下させることで転移を抑制することを見いだした。腫瘍細胞のPTPN14のノックダウン、またはPTPN14欠損細胞培養からの条件培地のマウス腹膜内への注射は、乳がん異種移植片の増殖および転移を促進した。触媒的に機能するPTPN14の欠損は、増殖因子およびIL-8（インターロイキン-8）などのサイトカインの分泌を亢進し、乳がん細胞の表面におけるEGFR（上皮増殖因子受容体）の存在量、並びに初代培養したリンパ管内皮細胞の細胞表面におけるFLT4（血管内皮増殖因子受容体3）の存在量を増加させた。またわれわれは、PTPN14の結合パートナーかつ基質として、RIN1（Ras・Rab相互作用因子1）およびPRKCD（プロテインキナーゼC-δ）を同定した。PTPN14を過剰発現する細胞と同様、PRKCDまたはRIN1の欠損細胞およびリン酸化されないRIN1突然変異の発現細胞では、細胞表面への受容体輸送が阻害され、PRKCD阻害剤で処理された細胞ではサイトカイン分泌が低下していた。浸潤性乳がん組織ではPTPN14の発現が低下し、腫瘍のRIN1またはPRKCDをコードする遺伝子の発現が亢進しているとき、患者の生存率は不良であった。このように、PTPN14は可溶性タンパク質と膜結合タンパク質の両方の輸送を制限することで、転移を予防している。

L. Belle, N. Ali, A. Lonic, X. Li, J. L. Paltridge, S. Roslan, D. Herrmann, J. R. W. Conway, F. K. Gehling, A. G. Bert, L. A. Crocker, A. Tsykin, G. Farshid, G. J. Goodall, P. Timpson, R. J. Daly, and Y. Khew-Goodall, The tyrosine phosphatase PTPN14 (Pez) inhibits metastasis by altering protein trafficking. Sci. Signal. 8, ra18 (2015).