タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5はD2様ドパミン受容体シグナル伝達を促進する

Sci. Signal. 10 Nov 2015:
Vol. 8, Issue 402, pp. ra115
DOI: 10.1126/scisignal.aad0872

Neah Likhite¹, Christopher A. Jackson¹, Mao-Shih Liang², Michelle C. Krzyzanowski¹, Pedro Lei², Jordan F. Wood¹, Barbara Birkaya^1,*, Kerry L. Michaels^1,†, Stelios T. Andreadis², Stewart D. Clark^3,4,5, Michael C. Yu^1,‡, and Denise M. Ferkey^1,‡

¹ Department of Biological Sciences, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14260, USA.
² Bioengineering Laboratory, Department of Chemical and Biological Engineering, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14260, USA.
³ Department of Pharmacology and Toxicology, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14214, USA.
⁴ Department of Psychology, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14214, USA.
⁵ Research Institute on Addictions, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14214, USA.

‡ Corresponding author. E-mail: dmferkey@buffalo.edu (D.M.F.); mcyu@buffalo.edu (M.C.Y.)

* Present address: Department of Pathology and Anatomical Sciences, University at Buffalo, The State University of New York, Buffalo, NY 14214, USA.

† Present address: Department of Biology, University of Virginia, Charlottesville, VA 22904, USA.

要約 タンパク質のアルギニンメチル化は、遺伝子発現、DNA損傷反応および概日リズムなど、真核細胞の多様な機能を制御している。われわれは、線虫（Caenorhabditis elegans）のDOP-3受容体で保存されている、ヒトD2ドパミン受容体の3番目の細胞内ループにある複数のアルギニン残基が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5（PRMT5）によりメチル化されることを明らかにした。さらにわれわれは、これらのアルギニン残基を変異させることで、培養ヒト胎児腎（HEK）293T細胞においてこれらのメチル化が、D2受容体を介した環状アデノシン一リン酸（cAMP）シグナル伝達の阻害を増強することを明らかにした。prmt-5を欠損した線虫の解析から、メチル化はDOP-3受容体を通じて、線虫（C.elegans）のドパミンを介する化学感受性および自発行動の調節を促進することが示唆された。これらの所見は、これまで特徴づけされていなかったGPCR（ヘテロ三量体のグアニンヌクレオチド結合タンパク質共役受容体）シグナル伝達の制御方法を明らかにしたことに加え、これらの主要タンパク質のメチル化状態を変化させることでGPCRシグナル伝達を調節する、新たなクラスの薬物治療の開発を導く可能性がある。

Citation: N. Likhite, C. A. Jackson, M.-S. Liang, M. C. Krzyzanowski, P. Lei, J. F. Wood, B. Birkaya, K. L. Michaels, S. T. Andreadis, S. D. Clark, M. C. Yu, D. M. Ferkey, The protein arginine methyltransferase PRMT5 promotes D2-like dopamine receptor signaling. Sci. Signal. 8, ra115 (2015).