TGF-βはTRAF6を介するp85αのユビキチン化によってPI3K-AKTシグナル伝達と前立腺がん細胞遊走を促進する

Sci. Signal. 04 Jul 2017:
Vol. 10, Issue 486, eaal4186
DOI: 10.1126/scisignal.aal4186

Anahita Hamidi¹, Jie Song², Noopur Thakur¹, Susumu Itoh³, Anders Marcusson¹, Anders Bergh², Carl-Henrik Heldin^1,*,†, and Maréne Landström^1,2,*,†

¹ Ludwig Institute for Cancer Research and Science for Life Laboratory, Uppsala University, Uppsala SE 751 24, Sweden.
² Unit of Pathology, Department of Medical Biosciences, Umeå University, Umeå SE 901 85, Sweden.
³ Laboratory of Biochemistry, Showa Pharmaceutical University, Tokyo 194-8543, Japan.

† Corresponding author. Email: marene.landstrom@medbio.umu.se (M.L.); c-h.heldin@licr.uu.se (C.-H.H.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）は、正常組織と腫瘍において細胞の運命や可塑性を調節する多能性サイトカインである。TGF-βによって引き起こされる多機能性の細胞応答は、古典的SMAD経路や、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路、ホスファチジルイノシトール3′-キナーゼ（PI3K）-プロテインキナーゼB（AKT）経路などの非古典的経路によって仲介される。われわれは、TGF-βが、E3ユビキチンリガーゼである腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6）の活性に依存する形で、PI3Kを活性化することを見出した。TRAF6はPI3Kの調節サブユニットp85αをポリユビキチン化し、TGF-β I型受容体（TβRI）とp85αの複合体形成を促進することにより、PI3KとAKTを活性化させた。前立腺がん細胞および活性化マクロファージにおいて、TGF-βによるPI3K-AKTシグナル伝達と細胞運動の活性化のためには、p85αのiSH2（inter-Src homology 2）ドメイン内のLys⁵¹³およびLys⁵¹⁹におけるLys⁶³結合型ポリユビキチン化が必要であった。SMAD経路の活性化と異なり、TRAF6を介するPI3KおよびAKTの活性化は、TβRIのキナーゼ活性に依存しなかった。In situ近接ライゲーションアッセイにより、p85αのポリユビキチン化は進行性前立腺がん組織において顕著であることが明らかになった。このようにわれわれのデータは、TGF-βがPI3K-AKT経路を活性化させ、細胞遊走を促進する分子機序を明らかにしている。

Citation: A. Hamidi, J. Song, N. Thakur, S. Itoh, A. Marcusson, A. Bergh, C.-H. Heldin, M. Landström, TGF-β promotes PI3K-AKT signaling and prostate cancer cell migration through the TRAF6-mediated ubiquitylation of p85α. Sci. Signal.10, eaal4186 (2017).