胎児栄養膜細胞マーカーHLA-Gは受容体KIR2DL4を介して一次NK細胞におけるI型インターフェロン応答を活性化する

SCIENCE SIGNALING
3 Feb 2026 Vol 19, Issue 923
DOI: 10.1126/scisignal.adv2400

Sumati Rajagopalan^{1, *}, Saurav Majumder¹, Christiana Wang^{1, †}, Winston Hibler^{1, ‡}, Amirhossein Shamsaddini², Paul Gardina², Eric O. Long^{1, *}

1. ¹ Laboratory of Immunogenetics, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD 20852, USA.
2. ² Research Technology Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.
3. * Corresponding author. Email: sumi@nih.gov (S.R.); elong@nih.gov (E.O.L.)
4. † Present address: Genetics and Genomics Graduate Program, Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
5. ‡ Present address: Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80222, USA.

Editor's summary

胎児は、妊娠中に発達する子宮内膜である脱落膜中の母体のナチュラルキラー（NK）細胞によって病原体から保護されている。Rajagopalanらは、脱落膜に侵入した胎児細胞によって発現されるHLA-Gによる活性化に対するNK細胞受容体KIR2DL4の応答を特徴づけた。ヒトNK細胞において、HLA-Gは、標準的なI型インターフェロンシグナル伝達を介してではなく、KIR2DL4と会合するキナーゼJAK1による転写因子IRF7およびSTAT2のリン酸化を介して、抗ウイルス性のインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の発現を促進した。母体血中NK細胞と比較して、脱落膜NK細胞ではISG転写応答が検出可能であった。この経路は、インターフェロン誘発性炎症によって引き起こされうる組織損傷を伴わず、母体-胎児界面のNK細胞に抗ウイルス防御を提供する可能性がある。—Wei Wong

要約

ヒト妊娠子宮内のリンパ球の大部分はナチュラルキラー（NK）細胞である。本研究では、妊娠初期の母体胎児界面における胎児栄養膜細胞によって発現される可溶性HLA-Gが、受容体KIR2DL4に対するアゴニスト抗体と同様に、初代NK細胞においてほぼ同一の遺伝子の転写を刺激することを示した。例外は、I型インターフェロン（IFN-I）刺激遺伝子（ISG）の転写であり、これは非標準的な経路を介してHLA-Gによって選択的に誘導された。このISG応答には、転写因子IRF7とキナーゼJAK1が必要であった。KIR2DL4細胞質側尾部のカルボキシル末端領域には、IFN受容体で保存されたJAK1結合部位に類似した配列が含まれており、JAK1がKIR2DL4に結合するのに必要であった。HLA-G刺激を受けたNK細胞の核では、IFN-I刺激をISG転写に結びつけるIRF7とJAKの基質であるSTAT2のリン酸化が検出された。単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）では、HLA-GはCD56^dim NK細胞よりもCD56^bright NK細胞でより広範な転写応答を誘導し、ISG発現は両NK細胞サブセットで同等であることが示された。本データと早期母体胎児界面からのscRNA-seqデータとの比較により、HLA-Gは脱落膜NK細胞を母体血中NK細胞から区別する遺伝子の転写を誘導することが明らかになった。このように、HLA-Gによって誘導されるISG転写は妊娠初期に検出され、母体脱落膜におけるNK細胞の内在的な病原体抵抗性の基となる可能性がある。