ビリオンディスプレイによってMD-1がオーファン受容体GPRC5Bの内因性アゴニストであることが明らかに

SCIENCE SIGNALING
16 Jun 2026 Vol 19, Issue 942
DOI: 10.1126/scisignal.adr8554

Eric Johansen¹, Guan-Da Syu^{1, 2, †}, Zijian Wan³, Dylan C. Sarver^{4, 5, ‡}, Meng Ding^{1, §}, Xinzhong Dong^{6, 7}, Shaopeng Wang^{3, 8}, G. William Wong^{4, 5, *}, Heng Zhu^{1, *}

1. ¹ Department of Physiology, Pharmacology and Therapeutics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
2. ² Department of Biotechnology and Bioindustry Sciences, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan.
3. ³ Center for Bioelectronics and Biosensors, Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA.
4. ⁴ Department of Physiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
5. ⁵ Center for Metabolism and Obesity Research, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
6. ⁶ Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Department of Neurosurgery, Center for Sensory Biology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
7. ⁷ Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815, USA.
8. ⁸ School of Biological and Health Systems Engineering, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA.
9. † Present address: Department of Biotechnology and Bioindustry Sciences, National Chenggong University, Tainan 701, Taiwan.
10. ‡ Present address: Department of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA 90055, USA.
11. § Present address: Shanghai Immune Therapy Institute, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.
12. * Corresponding author. Email: gwwong@jhmi.edu (G.W.W.); hzhu4@jhmi.edu (H.Z.)

Editor’s summary

GPRC5Bは脂肪細胞に存在するオーファンGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、GPRC5B欠損マウスは高脂肪食誘発性肥満に対して抵抗性を示し、脂肪の炎症が少ない。Johansenらは、ビリオンベースのGPCR発現系とヒトタンパク質マイクロアレイを併用して、マクロファージの糖タンパク質MD-1を内因性GPRC5Bアゴニスト候補として同定した。生化学および機能分析により、MD-1はGPRC5Bを介してGα_s依存性シグナル伝達を刺激することが示され、in vitroでマクロファージと脂肪細胞の細胞株を用いた細胞間接触実験では、MD-1が脂肪細胞において脂肪分解を刺激することが示されたことから、この経路について、肥満に対する治療可能性を検討すべきであることが示唆された。—John F. Foley

要約

ヒトにおけるすべての非嗅覚Gタンパク質共役受容体（GPCR）のうち3分の1は、既知のリガンドがないオーファンである。これらのGPCRの脱オーファン化は、天然のコンホメーションをとる精製受容体の作製が困難であり、プロテオームワイドなハイスループットスクリーニング法がないために、進んでいない。今回われわれは、ヒトゲノムにおいて複数回貫通型膜受容体を脱オーファン化するための、一般化可能な戦略を検証した。ビリオンディスプレイ技術を利用して、GPRC5ファミリーの4つのオーファン受容体を提示する組換えウイルスを作製し、それらをヒトプロテオームアレイに対するプローブとして用いて、タンパク質リガンド候補を同定した。肥満および代謝機能障害への関与がこれまでに明らかにされているGPCRである、GPRC5Bに焦点を合わせた。糖タンパク質のmyeloid differentiation 1（MD-1）が、脂肪細胞のGPRC5Bを選択的に活性化し、Gα_sを介するシグナル伝達を引き起こすリガンドであることがわかった。MD-1が分化3T3-L1脂肪細胞のGPRC5Bと結合すると、脂肪分解が刺激され、この作用は、MD-1を発現するRAW 264.7マクロファージとの細胞間接触によって最も誘導された。脂肪組織へのマクロファージ浸潤は、肥満によくみられる特徴であり、脂肪組織機能の調節不全に関連している。われわれの結果は、脂肪細胞とマクロファージの相互作用に依存して脂肪分解を調節するシグナル伝達軸を明らかにするものである。