低分子によるインテグリンCD11b/CD18の活性化によって炎症性疾患を軽減する

Sci. Signal., 6 September 2011
Vol. 4, Issue 189, p. ra57
[DOI: 10.1126/scisignal.2001811]

Dony Maiguel^1*, Mohd Hafeez Faridi^1*, Changli Wei¹, Yoshihiro Kuwano², Keir M. Balla³, Dayami Hernandez⁴, Constantinos J. Barth¹, Geanncarlo Lugo³, Mary Donnelly¹, Ali Nayer¹, Luis F. Moita⁵, Stephan Schurer⁶, David Traver³, Phillip Ruiz⁴, Roberto I. Vazquez-Padron⁷, Klaus Ley², Jochen Reiser¹, and Vineet Gupta^1,8†

¹ Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
² Division of Inflammation Biology, La Jolla Institute for Allergy & Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
³ Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, CA 92093, USA.
⁴ Division of Transplantation, Department of Surgery, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁵ Cell Biology of the Immune System Unit, Instituto de Medicina Molecular, Universidade de Lisboa, 1649-028 Lisboa, Portugal.
⁶ Center for Computational Studies, Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁷ Division of Vascular Biology, Department of Surgery, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
⁸ Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.

* These authors contributed equally to this work.

^† To whom correspondence should be addressed. E-mail: vgupta2@med.miami.edu

要約：インテグリンCD11b/CD18（Mac-1としても知られる）は、α_M（CD11b）サブユニットとβ₂（CD18）サブユニットのヘテロ二量体であり、白血球の接着と遊走、および免疫機能にとって極めて重要である。インテグリンを介する白血球接着の抑制は、実験モデルでは有効であるが、ヒトの炎症性疾患の治療での成功は限定的である。われわれは、leukadherinと名付けた低分子アゴニストによってCD11b/CD18を活性化することによって白血球動員を阻害する代替的な方法を用いた。これらの化合物は、トランスフェクションされた細胞、おとびヒトとマウスの初代培養好中球のCD11b/CD18依存性細胞接着の程度を亢進させ、その結果走化性と経内皮遊走を低下させた。また、leukadherinは、ラットにおいて、白血球動員を低下させ、傷害後の動脈狭窄を軽減した。さらに、既知のインテグリンのアンタゴニスとと比較して、leukadherinは、実験的腎炎のマウスモデルにおいて、腎機能をよりよく維持した。leukadherinは、炎症を起こした内皮への白血球の接着を増加させることによって白血球動員を抑制し、この作用は遮断抗体によって打ち消された。したがって、CD11b/CD18の薬理学的活性化が、炎症性疾患に対する代替的な治療方法になると考えられる。

D. Maiguel, M. H. Faridi, C. Wei, Y. Kuwano, K. M. Balla, D. Hernandez, C. J. Barth, G. Lugo, M. Donnelly, A. Nayer, L. F. Moita, S. Schurer, D. Traver, P. Ruiz, R. I. Vazquez-Padron, K. Ley, J. Reiser, V. Gupta, Small Molecule-Mediated Activation of the Integrin CD11b/CD18 Reduces Inflammatory Disease. Sci. Signal. 4, ra57 (2011).