DEAHボックスRNAヘリカーゼDHX15は抗ウイルス応答時にMAVSの下流でNF-κBおよびMAPKシグナル伝達を活性化させる

Sci. Signal., 29 April 2014
Vol. 7, Issue 323, p. ra40
[DOI: 10.1126/scisignal.2004841]

Kenta Mosallanejad¹, Yusuke Sekine¹, Seiko Ishikura-Kinoshita¹, Kazuo Kumagai^2,3, Tetsuo Nagano², Atsushi Matsuzawa¹, Kohsuke Takeda^1,4, Isao Naguro¹, and Hidenori Ichijo^1,2*

¹ Laboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
² Open Innovation Center for Drug Discovery, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
³ Genomic Science Laboratories, Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd., Osaka 554-0022, Japan.
⁴ Division of Cell Regulation, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, 1-14 Bunkyo-machi, Nagasaki 852-8521, Japan.

* Corresponding author. E-mail: ichijo@mol.f.u-tokyo.ac.jp

RNAウイルスによる感染時には、DExD/HボックスRNAヘリカーゼであるRIG-I（レチノイン酸誘導性遺伝子I）およびMDA5（メラノーマ分化関連遺伝子5）が、アダプタータンパク質MAVS（ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達）が関与する未知の機構を介して、インターフェロン調節因子3（IRF3）、核内因子κB（NF-κB）、c-Junアミノ末端キナーゼ（JNK）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）のシグナル伝達経路を活性化させる。われわれは、ショウジョウバエ（Drosophila）異所性発現スクリーニングを用いて、p38 MAPK経路の活性化因子としてDEAHボックスポリペプチド15（DHX15）を同定した。ヒトDHX15は、合成二本鎖RNAアナログポリ（I：C）（ポリイノシン・ポリシチジン酸）に応答して、NF-κB経路、JNK経路、p38 MAPK経路の活性化に関与したが、IRF3経路の活性化には関与せず、DHX15は、ポリ（I：C）とRNAウイルス感染に応答した最適なサイトカイン産生に必要であった。DHX15はMAVSと物理的に相互作用し、NF-κBおよびMAPK経路のMAVS依存性活性化を仲介した。さらにDHX15は、ポリ（I：C）およびRNAウイルス依存性のMAVS介在性アポトーシスに必要であった。このようにわれわれの結果は、RIG-I様受容体シグナル伝達において、DHX15がMAVSの下流でNF-κBおよびMAPK経路を特異的に刺激し、MAVSを介するサイトカイン産生とアポトーシスに関与することを示している。

K. Mosallanejad, Y. Sekine, S. Ishikura-Kinoshita, K. Kumagai, T. Nagano, A. Matsuzawa, K. Takeda, I. Naguro, H. Ichijo, The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 Activates NF-κB and MAPK Signaling Downstream of MAVS During Antiviral Responses. Sci. Signal. 7, ra40 (2014).