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DEAHボックスRNAヘリカーゼDHX15は抗ウイルス応答時にMAVSの下流でNF-κBおよびMAPKシグナル伝達を活性化させる
The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 Activates NF-κB and MAPK Signaling Downstream of MAVS During Antiviral Responses
Sci. Signal., 29 April 2014
Vol. 7, Issue 323, p. ra40
[DOI: 10.1126/scisignal.2004841]
Kenta Mosallanejad1, Yusuke Sekine1, Seiko Ishikura-Kinoshita1, Kazuo Kumagai2,3, Tetsuo Nagano2, Atsushi Matsuzawa1, Kohsuke Takeda1,4, Isao Naguro1, and Hidenori Ichijo1,2*
1 Laboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.
2 Open Innovation Center for Drug Discovery, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
3 Genomic Science Laboratories, Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd., Osaka 554-0022, Japan.
4 Division of Cell Regulation, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, 1-14 Bunkyo-machi, Nagasaki 852-8521, Japan.
* Corresponding author. E-mail: ichijo@mol.f.u-tokyo.ac.jp
RNAウイルスによる感染時には、DExD/HボックスRNAヘリカーゼであるRIG-I(レチノイン酸誘導性遺伝子I)およびMDA5(メラノーマ分化関連遺伝子5)が、アダプタータンパク質MAVS(ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達)が関与する未知の機構を介して、インターフェロン調節因子3(IRF3)、核内因子κB(NF-κB)、c-Junアミノ末端キナーゼ(JNK)、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のシグナル伝達経路を活性化させる。われわれは、ショウジョウバエ(Drosophila)異所性発現スクリーニングを用いて、p38 MAPK経路の活性化因子としてDEAHボックスポリペプチド15(DHX15)を同定した。ヒトDHX15は、合成二本鎖RNAアナログポリ(I:C)(ポリイノシン・ポリシチジン酸)に応答して、NF-κB経路、JNK経路、p38 MAPK経路の活性化に関与したが、IRF3経路の活性化には関与せず、DHX15は、ポリ(I:C)とRNAウイルス感染に応答した最適なサイトカイン産生に必要であった。DHX15はMAVSと物理的に相互作用し、NF-κBおよびMAPK経路のMAVS依存性活性化を仲介した。さらにDHX15は、ポリ(I:C)およびRNAウイルス依存性のMAVS介在性アポトーシスに必要であった。このようにわれわれの結果は、RIG-I様受容体シグナル伝達において、DHX15がMAVSの下流でNF-κBおよびMAPK経路を特異的に刺激し、MAVSを介するサイトカイン産生とアポトーシスに関与することを示している。
K. Mosallanejad, Y. Sekine, S. Ishikura-Kinoshita, K. Kumagai, T. Nagano, A. Matsuzawa, K. Takeda, I. Naguro, H. Ichijo, The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 Activates NF-κB and MAPK Signaling Downstream of MAVS During Antiviral Responses. Sci. Signal. 7, ra40 (2014).