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RelB/p52を介したNF-κBシグナル伝達は、ヒストンアセチル化を変化させ、ヒト胎盤における副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン存在量を増加させる

RelB/p52-mediated NF-κB signaling alters histone acetylation to increase the abundance of corticotropin-releasing hormone in human placenta

Research Article

Sci. Signal. 25 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 391, pp. ra85
DOI: 10.1126/scisignal.aaa9806

Valeria Di Stefano,1 Bingbing Wang,1* Nataliya Parobchak,1 Natalie Roche,2 Todd Rosen1*

1 Division of Maternal-Fetal Medicine, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, NJ 08901, USA.
2 Department of Obstetrics, Gynecology, and Women’s Health, Rutgers New Jersey Medical School, Newark, NJ 07101, USA.

* Corresponding author. E-mail: wangbi@rwjms.rutgers.edu (B.W.); rosentj@rwjms.rutgers.edu (T.R.)

要約  胎盤で産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)は、ヒトの妊娠期間を制御する時計の一部である。母体血清のCRH存在量は、妊娠の進行に伴い指数関数的に増加する。グルココルチコイドは、非典型的(RelB/p52ヘテロ二量体を介した)核因子κB(NF-κB)経路の活性を促進することで、ヒト満期胎盤におけるCRH発現を刺激する。デキサメタゾンを用いてグルココルチコイド曝露を模倣することで、われわれは、後成的な切り替えが妊娠進行に伴うグルココルチコイド誘導性のCRH発現を媒介することを見出した。CRHプロモーターと会合するアセチル化ヒストンH3リジン9(H3K9)の量は、満期胎盤に由来する細胞栄養芽層のほうが中期胎盤に由来するものよりも多かった。リジン残基アセチルトランスフェラーゼCBPのノックダウンは、H3K9ヒストンアセチル化を低下させ、デキサメタゾン誘導性のCRH発現を抑制した。予想外なことに、ヒストン脱アセチル化酵素HDAC1のノックダウンまたはタイプIおよびII HDACの薬理学的阻害によっても、CRH発現が低下したが、H3K9および他のヒストン領域のアセチル化は増加した。CBPおよびHDAC1はいずれも、RelB/p52ヘテロ二量体との複合体においてCRHプロモーターで、相互依存的に結合したが、複合体のいずれかの要素を1つノックダウンすると、デキサメタゾン誘導性CRH発現に加えて、他の結合も阻害された。われわれの結果から、グルココルチコイドは、アセチル化を介した動的な後成的変化を開始させる、RelB/p52、CBP、およびHDAC1から成る転写複合体を誘導し、ヒト満期胎盤においてCRH発現を誘導することが示唆される。

Citation: V. Di Stefano, B. Wang, N. Parobchak, N. Roche, T. Rosen, RelB/p52-mediated NF-κB signaling alters histone acetylation to increase the abundance of corticotropin-releasing hormone in human placenta. Sci. Signal. 8, ra85 (2015).

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