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酸化LDL結合CD36はマクロファージ内でNa+/K+-ATPase-Lyn複合体を動員してアテローム性動脈硬化症を促進する

Oxidized LDL–bound CD36 recruits an Na+/K+-ATPase–Lyn complex in macrophages that promotes atherosclerosis

Research Article

Sci. Signal. 08 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 393, pp. ra91
DOI: 10.1126/scisignal.aaa9623

Yiliang Chen,1 David J. Kennedy,2 Devi Prasadh Ramakrishnan,1,3 Moua Yang,1,4 Wenxin Huang,1 Zhichuan Li,5 Zijian Xie,5 Alexandra C. Chadwick,6 Daisy Sahoo,6,7,8 Roy L. Silverstein17 *

1 Blood Research Institute, Blood Center of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.
2 Department of Medicine, University of Toledo, Health Science Campus, Toledo, OH 43614, USA.
3 Department of Molecular Medicine, Lerner College of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44195, USA.
4 Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.
5 Department of Physiology and Pharmacology, University of Toledo, Health Science Campus, Toledo, OH 43614, USA.
6 Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.
7 Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.
8 Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.

* Corresponding author. E-mail: rsilverstein@mcw.edu

要約  アテローム性動脈硬化症の特徴の一つは、脂質を多く含むマクロファージ泡沫細胞の動脈壁内の蓄積である。われわれは以前に、酸化低比重リポタンパク質(oxLDL)がスカベンジャー受容体CD36に結合すると、キナーゼLynが活性化され、マクロファージ遊走を阻害する、泡沫細胞形成に必要なカスケードが開始されることを示した。われわれは、細胞膜イオン輸送体Na+/K+-ATPaseを、マクロファージoxLDL-CD36シグナル伝達軸の鍵となる成分として同定した。Atp1a1ヘテロ接合体マウスまたはCd36欠損マウスから分離した腹腔マクロファージを用いて、われわれは、CD36がoxLDLに応答してNa+/K+-ATPase–Lyn複合体を動員し、Lynを活性化させることを示した。Na+/K+-ATPaseのα1触媒サブユニットを欠損したマクロファージは、CD36の活性化に応答せず、oxLDL取り込みと泡沫細胞形成の減少を示し、またoxLDLはこれらのマクロファージの遊走を阻害できなかった。さらに、アテローム性動脈硬化症のモデルであるApoe欠損マウスでは、Na+/K+-ATPase α1サブユニットをコードする片方のアレルの全欠失によって、または、Na+/K+-ATPase α1サブユニットをコードするアレルを欠損したマクロファージとの再構成によって、食事誘発性のアテローム性動脈硬化症が予防された。これらの結果から、Na+/K+-ATPaseは、アテローム性動脈硬化症の予防または治療のための標的候補であるとみなされる。

Citation: Y. Chen, D. J. Kennedy, D. P. Ramakrishnan, M. Yang, W. Huang, Z. Li, Z. Xie, A. C. Chadwick, D. Sahoo, R. L. Silverstein, Oxidized LDL–bound CD36 recruits an Na+/K+- ATPase–Lyn complex in macrophages that promotes atherosclerosis. Sci. Signal. 8, ra91 (2015).

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