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E3リガーゼRNF43は核膜にTCF4を隔離することにより変異β-カテニンの下流のWntシグナル伝達を阻害する

The E3 ligase RNF43 inhibits Wnt signaling downstream of mutated β-catenin by sequestering TCF4 to the nuclear membrane

Research Article

Sci. Signal. 08 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 393, pp. ra90
DOI: 10.1126/scisignal.aac6757

Anke Loregger,1 * † Martina Grandl,1 * Raquel Mejías-Luque,1 Michael Allgäuer,1,2 Kathrin Degenhart,1 Verena Haselmann,3 Christina Oikonomou,4 Pantelis Hatzis,4 Klaus-Peter Janssen,5 Ulrich Nitsche,5 Dietmar Gradl,6 Olaf van den Broek,7 Olivier Destree,7 Kurt Ulm,8 Michael Neumaier,3 Behnam Kalali,1 Andreas Jung,9 Ignacio Varela,10 Roland M. Schmid,2 Roland Rad,2 Dirk H. Busch,1 Markus Gerhard1 ‡

1 Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, Technische Universität München, Munich 81675, Germany.
2 Medical Department II, Technische Universität München, Munich 81675, Germany.
3 Institute for Clinical Chemistry, University Medical Centre Mannheim, Mannheim 68167, Germany.
4 Division of Molecular Biology and Genetics, Biomedical Sciences Research Center “Alexander Fleming,” Vari 16672, Greece.
5 Department of Surgery, Technische Universität München, Munich 81675, Germany.
6 Zoologisches Institut II, Karlsruhe Institute of Technology, Karlsruhe 76131, Germany.
7 Hubrecht Institute, Utrecht 3508, the Netherlands.
8 Institute of Medical Statistics and Epidemiology, Technische Universität München, Munich 81675, Germany.
9 Institute of Pathology, University of Munich, Munich 80337, Germany.
10 Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria, Santander 39011, Spain.

* These authors contributed equally to this work.

Present address: Department of Medical Biochemistry, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam 1105AZ, the Netherlands.

Corresponding author. E-mail: markus.gerhard@tum.de

要約  発生およびがんでの基本的な役割から考えて、Wnt–β-カテニンシグナル伝達経路は、複数の段階で厳密に制御されている。RINGフィンガータンパク質43(RNF43)は、もともと幹細胞で発見されたE3ユビキチンリガーゼであり、FrizzledファミリーのWnt受容体と相互作用することによりWntシグナル伝達を阻害するといれている。われわれは、ヒト腸陰窩および結腸がん細胞の核内に、内因性のRNF43を検出した。われわれは、RNF43が細胞内でT細胞因子4(TCF4)と物理的に相互作用し、TCF4を核膜につなぎとめることにより、β-カテニンの構成的活性化変異体の存在下においてもTCF4の転写活性をサイレンシングすることを見出した。この阻害機構は、ヒト胃腸腫瘍でみられる変異を持つRNF43の発現により損なわれ、RNF43のRINGドメインを変異させると様々な細胞およびアフリカツメガエル(Xenopus)胚でWnt経路のトランス活性化が見られた。われわれの発見は、RNF43がWnt経路を活性化する発がん性変異の下流のWnt経路を阻害することを示した。RNF43のこの阻害活性を模倣または増強することは、Wnt経路の異常な活性化に起因するがんを治療するのに有効である可能性がある。

Citation: A. Loregger, M. Grandl, R. Mejías-Luque, M. Allgäuer, K. Degenhart, V. Haselmann, C. Oikonomou, P. Hatzis, K.-P. Janssen, U. Nitsche, D. Gradl, O. van den Broek, O. Destree, K. Ulm, M. Neumaier, B. Kalali, A. Jung, I. Varela, R.M. Schmid, R. Rad, D. H. Busch, M. Gerhard, The E3 ligase RNF43 inhibits Wnt signaling downstream of mutated β-catenin by sequestering TCF4 to the nuclear membrane. Sci. Signal. 8, ra90 (2015).

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