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Wnt、成長因子および三量体Gタンパク質シグナルのグアニンヌクレオチド交換因子Dapleへの収束

Convergence of Wnt, growth factor, and heterotrimeric G protein signals on the guanine nucleotide exchange factor Daple

Research Article

Sci. Signal. 27 Feb 2018:
Vol. 11, Issue 519, eaao4220
DOI: 10.1126/scisignal.aao4220

Nicolas Aznar1,*,†,‡, Jason Ear1,*, Ying Dunkel1, Nina Sun1, Kendall Satterfield1, Fang He1,§, Nicholas A. Kalogriopoulos1, Inmaculada Lopez-Sanchez1, Majid Ghassemian2, Debashis Sahoo3,4, Irina Kufareva5, and Pradipta Ghosh1,6,7,†

1 Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
2 Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
3 Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
4 Department of Computer Science and Engineering, Jacobs School of Engineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
5 Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
6 Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
7 Moores Cancer Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.

† Corresponding author. Email: nicolas.aznar@inserm.fr (N.A.); prghosh@ucsd.edu (P.G.)

* These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Cancer Research Center of Lyon, Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec 69373, Lyon, Cedex 08, France.

§ Present address: Center of Infectious Diseases, West China Hospital and Division of Infectious Diseases, State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, PR China.

要約

細胞増殖、分化および形態形成は、複数のシグナル伝達カスケードによって制御され、その調節障害が、がん進行において統合的な役割を果たす。Wntタンパク質とその受容体Frizzled(FZD)、成長因子受容体チロシンキナーゼ(RTK)および三量体Gタンパク質とそれに付随したGPCRによって媒介される3つのカスケードは、発がん性に寄与する。DapleはGタンパク質Gαiのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)である。DapleはFZDおよびWnt/FZDメディエータDishevelled(Dvl)とも結合し、Wnt5a-FZD7シグナル伝達に対するβカテニン非依存性Wntシグナル伝達を増強する。本研究では、Dapleが複数のRTKおよび非RTKの基質であり、それゆえ、これらのカスケードの収束点であることを確認した。また、RTKおよび非RTKによるDapleのDvl結合モチーフ付近のリン酸化がDaple/Dvl複合体の解離を誘発し、DapleがGαiと結合し、Gαiを活性化する能力を高め、それによって、Wnt5a/FZD7シグナル伝達同様、βカテニン非依存性Wntシグナル伝達を増強し、上皮間葉転換(EMT)を刺激することが本研究で明らかになった。Dapleは健常な結腸における腫瘍抑制因子としても作用するが、大腸がんにおけるDapleと上皮成長因子受容体(EGFR)の同時増加は患者の予後不良と関連があった。Daple依存性のGαi活性化およびβカテニン非依存性WntシグナルのDaple依存性の増強は、Wnt5a/FZD7によって刺激され腫瘍形成を抑制するだけでなく、成長因子によって活性化されたRTKによってハイジャックされ腫瘍の進行を増強する。これらの知見から、がんにおける成長因子RTK、三量体Gタンパク質およびWnt/FZD経路間のクロストークパラダイムが特定された。

Citation: N. Aznar, J. Ear, Y. Dunkel, N. Sun, K. Satterfield, F. He, N. A. Kalogriopoulos, I. Lopez-Sanchez, M. Ghassemian, D. Sahoo, I. Kufareva, P. Ghosh, Convergence of Wnt, growth factor, and heterotrimeric G protein signals on the guanine nucleotide exchange factor Daple. Sci. Signal. 11, eaao4220 (2018).

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