Wnt、成長因子および三量体Gタンパク質シグナルのグアニンヌクレオチド交換因子Dapleへの収束

Sci. Signal. 27 Feb 2018:
Vol. 11, Issue 519, eaao4220
DOI: 10.1126/scisignal.aao4220

Nicolas Aznar^1,*,†,‡, Jason Ear^1,*, Ying Dunkel¹, Nina Sun¹, Kendall Satterfield¹, Fang He^1,§, Nicholas A. Kalogriopoulos¹, Inmaculada Lopez-Sanchez¹, Majid Ghassemian², Debashis Sahoo^3,4, Irina Kufareva⁵, and Pradipta Ghosh^1,6,7,†

¹ Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
² Department of Chemistry and Biochemistry, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
³ Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁴ Department of Computer Science and Engineering, Jacobs School of Engineering, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁵ Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁶ Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
⁷ Moores Cancer Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.

† Corresponding author. Email: nicolas.aznar@inserm.fr (N.A.); prghosh@ucsd.edu (P.G.)

* These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Cancer Research Center of Lyon, Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec 69373, Lyon, Cedex 08, France.

§ Present address: Center of Infectious Diseases, West China Hospital and Division of Infectious Diseases, State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, PR China.

要約

細胞増殖、分化および形態形成は、複数のシグナル伝達カスケードによって制御され、その調節障害が、がん進行において統合的な役割を果たす。Wntタンパク質とその受容体Frizzled（FZD）、成長因子受容体チロシンキナーゼ（RTK）および三量体Gタンパク質とそれに付随したGPCRによって媒介される3つのカスケードは、発がん性に寄与する。DapleはGタンパク質G_αiのグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）である。DapleはFZDおよびWnt/FZDメディエータDishevelled（Dvl）とも結合し、Wnt5a-FZD7シグナル伝達に対するβカテニン非依存性Wntシグナル伝達を増強する。本研究では、Dapleが複数のRTKおよび非RTKの基質であり、それゆえ、これらのカスケードの収束点であることを確認した。また、RTKおよび非RTKによるDapleのDvl結合モチーフ付近のリン酸化がDaple/Dvl複合体の解離を誘発し、DapleがG_αiと結合し、G_αiを活性化する能力を高め、それによって、Wnt5a/FZD7シグナル伝達同様、βカテニン非依存性Wntシグナル伝達を増強し、上皮間葉転換（EMT）を刺激することが本研究で明らかになった。Dapleは健常な結腸における腫瘍抑制因子としても作用するが、大腸がんにおけるDapleと上皮成長因子受容体（EGFR）の同時増加は患者の予後不良と関連があった。Daple依存性のG_αi活性化およびβカテニン非依存性WntシグナルのDaple依存性の増強は、Wnt5a/FZD7によって刺激され腫瘍形成を抑制するだけでなく、成長因子によって活性化されたRTKによってハイジャックされ腫瘍の進行を増強する。これらの知見から、がんにおける成長因子RTK、三量体Gタンパク質およびWnt/FZD経路間のクロストークパラダイムが特定された。

Citation: N. Aznar, J. Ear, Y. Dunkel, N. Sun, K. Satterfield, F. He, N. A. Kalogriopoulos, I. Lopez-Sanchez, M. Ghassemian, D. Sahoo, I. Kufareva, P. Ghosh, Convergence of Wnt, growth factor, and heterotrimeric G protein signals on the guanine nucleotide exchange factor Daple. Sci. Signal. 11, eaao4220 (2018).